2020, Vol. 22
重症腺病毒肺炎可并发呼吸衰竭、多器官功能障碍等危及生命的并发症，若不及时适当抢救往往进展至死亡，病死率超过50%，婴幼儿免疫系统发育欠成熟，尤其体液免疫功能相对不足，易发生重症腺病毒肺炎[1-2]，常常是PICU救治的重点和难点。除了传统的常规治疗外，近年来逐渐尝试血液净化技术介入重症肺炎作为治疗手段。2019年春天以来，我国南方地区腺病毒肺炎散发流行，湖南省儿童医院重症医学科救治了多例重症腺病毒肺炎患儿。期间，我院对部分重症腺病毒肺炎患儿应用了血液净化治疗。将血液净化应用于重症腺病毒肺炎治疗的文献报道并不多，尤其是在儿童中的经验更为缺乏。血液净化用于辅助重症腺病毒肺炎治疗的理论主要包括液体管理及清除炎症介质。本研究在血液净化时通过无创电子心力测量法监测每搏输出变异（stroke volume variation, SVV）、胸腔液体水平（thoracic fluid content, TFC），并对血液净化前后细胞因子变化进行检测，目前国内尚未见相关文献报道，现将我院相关病例总结报道如下。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为回顾性研究。选取2019年2~6月在湖南省儿童医院重症监护室住院治疗的重症腺病毒肺炎患儿作为研究对象。按照是否实施血液净化治疗分为净化组和常规组。本研究已获得患儿家长知情同意，并通过本院医学伦理委员会批准（HCHLL-2020-84）。
纳入标准：（1）满足2013年中华医学会儿科学分会呼吸学组修订的《儿童社区获得性肺炎管理指南》[3-4]中重症肺炎的诊断标准；（2）本次住院行呼吸机机械通气；（3）入院48 h内或入外院48 h内获取标本，提示腺病毒抗原阳性或宏基因组检测到腺病毒。排除标准：（1）入院48 h内死亡；（2）既往有深静脉血栓病史。
1.2 血液净化指征与方法血液净化指征：（1）予呼吸机机械通气、抗感染、控制液体摄入、甲泼尼龙抗炎、静脉注射免疫球蛋白免疫支持（每日1 g/kg，共2 d）、补充白蛋白、利尿、呼吸道管理及其他支持治疗24~48 h，病情无改善甚至继续进展；（2）液体超负荷10%以上；（3）合并急性肾损伤，肾损伤标准按KDIGO标准；（4）合并脓毒症肺外器官功能障碍诊断标准者，脓毒症诊断标准按2015年儿童脓毒性休克诊治专家共识[5]；（5）高度怀疑继发噬血细胞综合征但未完全达到诊断标准者，继发标准中8条满足4条[6]。
血液净化方式采用床旁连续性静脉-静脉血液滤过透析模式。血液净化机器采用Gambro公司的PRISMA flex，滤器为其配套滤器，根据体重选择合适的滤器。血管通路均采取股静脉置管，均为单针双腔管路，根据体重和年龄选择不同型号。置换液生产商为成都青山利康药业有限公司（国药准字H20080452），不含碳酸氢盐、钾离子，配方如下：4 L/袋，无水葡萄糖10.6 mmol/L，总钙（TCa）1.6 mmol/L，Na+ 113 mmol/L，Cl- 118 mmol/L，Mg2+ 0.797 mmol/L。B液为5%碳酸氢钠，根据血气情况调整碳酸氢钠流速。透析液用同款置换液。采用枸橼酸钠局部抗凝，血流速度设置为3~5 mL/(kg·min)，枸橼酸钠流速（mL/h）=（1.5~2）×血流速度，置换液流速为30 mL/(kg·h)，前置换与后置换比值为1:1，透析液流速同置换液，5%糖钙流速（mL/h）=2×7.7%×血流速度-2×置换液流速/1 000，B液流速根据血气情况调整，如为液体超负荷病人每日净脱水目标值为30~50 mL/kg。抗凝目标为维持体内钙离子浓度（iCaI2+）在1.0~1.2 mmol/L，维持体外钙离子浓度（iCaE2+）在0.2~0.4 mmol/L。每2~4 h监测体内体外血气情况了解钙离子水平。
1.3 观察指标（1）临床指标：比较两组患儿的热程、机械通气时间、ICU住院时间、病死率；（2）实验室指标：比较血液净化前及血液净化后48 h白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平；（3）容量监测：利用德国OSYPKA提供的ICON®患者监护系统监测SVV、TFC，记录时间点为血液净化前和血液净化后6、12、24、48 h；（4）血气分析指标：观察血液净化前后48 h内呼吸机参数变化，记录氧合指数（P/F）、二氧化碳分压（PCO2），记录时间点为血液净化前和血液净化后6、12、24、48 h。
1.4 统计学分析应用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；不同治疗时间资料比较采用重复测量方差分析或配对t检验；计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况根据纳入和排除标准，共纳入57例患儿，其中净化组22例，常规组35例。净化组22例患儿中，2例因病情无改善行血液净化，10例为液体超负荷，1例合并急性肾损伤，6例合并脓毒症肺外器官功能障碍，3例高度怀疑继发噬血细胞综合征但未完全达到诊断标准者（继发标准中8条满足4条）。两组患儿治疗前性别、月龄、小儿危重病例评分（PCIS）比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
| 表 1 两组患儿一般情况比较 |
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净化组热程、机械通气时间、ICU住院时间均短于常规组（P < 0.05），两组病死率比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
| 表 2 两组患儿临床指标比较 |
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净化组患儿血液净化后48 h时IL-6、TNF-α水平较血液净化前均下降（P < 0.05），见表 3。
| 表 3 净化组患儿净化前后IL-6和TNF-γ水平比较 |
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净化组患儿血液净化后SVV、TFC均随时间推移呈下降趋势（P < 0.01），血液净化后6 h与血液净化前比较SVV、TFC差异无统计学意义（P > 0.05），血液净化后12、24、48 h SVV、TFC均较血液净化前下降（P < 0.01），见表 4。
| 表 4 净化组患儿容量监测结果 |
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净化组患儿血液净化后P/F值呈上升趋势（P < 0.01），血液净化后6、12、24、48 h P/F值与血液净化前比较均上升（P < 0.01）；净化组患儿血液净化后PCO2呈下降趋势（P < 0.01），血液净化后6、12、24、48 h PCO2与血液净化前比较均下降（P < 0.01）。见表 5。
| 表 5 净化组患儿血气分析监测结果 |
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重症腺病毒肺炎严重威胁儿童的生命健康。腺病毒感染后目前尚缺乏特效药物，国外有西多福韦[7-9]用于治疗腺病毒感染的报道，但国内尚未获批。现阶段仍以对症处理和维护器官功能为主。近年来，逐渐开始尝试血液净化用于重症肺炎的治疗，本研究的57例研究对象均为进行机械通气的患儿，其中22例接受了血液净化。截止目前，将血液净化用于重症腺病毒肺炎的研究并不多。理论上来说，血液净化技术可以改善液体超负荷，清除炎症介质。
液体超负荷对心血管系统造成压力，致许多组织水肿，并增加器官功能障碍和病死率，病情似乎延迟了恢复时间[10-11]。腺病毒导致的器官功能障碍以液体超负荷为主要表现，也能解释为何在净化组与常规组的PCIS并无差异。对于液体超负荷表现较明显的危重患儿，会更积极地给予血液净化。Arikan等[12]的研究认为，峰值液体超负荷百分比和严重液体超负荷百分比（≥15%）均与较长的机械通气时间、ICU停留时间独立相关。在Ingelse等[13]的研究中显示，液体超负荷的严重程度与病毒性下呼吸道疾病患儿机械通气的持续时间有关，避免早期液体超负荷可以缩短这些儿童机械通气时间，与目前关于危重患者液体超负荷的不良影响的文献是一致的[10]。液体超负荷时连续肾脏替代疗法的最佳时机仍无定论，美国重症医学会建议将干预时间定为超过阈值10%[14]。液体超负荷导致重症肺炎病人的肺血管外积液明显增加，加重氧合功能障碍[12]。本研究中重症腺病毒肺炎患儿经血液净化后，血气分析结果提示P/F值呈上升趋势，PCO2呈下降趋势，并且随时间累积趋势更明显，提示气体交换得以改善。推测连续性血液净化通过缓慢超滤，清除肺血管外积液，缓解肺间质水肿，进而起到改善气体交换的作用。因而，通过血液净化减轻液体超负荷，可以有效改善重症腺病毒肺炎患儿的肺部气体交换。
液体状态的评估和监测对危重患儿维持血流动力学稳定具有重要意义。本研究采用的是德国OSYPKA提供的ICON®患者监护系统。ICON®最重要的优势是可立即和连续进行测量[15]。SVV是评估血管内液体量的指标，SVV高意味着低血容量和低前负荷[16]。Yi等[17]的研究证实SVV对预测小儿机械通气时液体反应性具备诊断价值。胸腔积液含量代表胸腔内（血管外、血管内和胸腔内）的全部液体成分。TFC是胸腔积液状态和胸腔积液变化的可靠测量指标，TFC高意味着高的组织内液体或组织间隙内水肿[18]。因此本研究选取了SVV、TFC来监测患儿血管内外液体状态。净化组在血液净化后SVV、TFC均呈下降趋势，提示血管内血容量改善，胸腔内液体水平降低。据此推测血液净化可以协助重症腺病毒肺炎患儿平衡血管内液体和胸腔液体水平。
腺病毒感染机体后，机体的免疫反应是影响病情发展的最重要因素。细胞免疫在对抗腺病毒时起到了主要作用。机体感染腺病毒后，T细胞活化产生大量的细胞因子如TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-10等，细胞因子失调与重症腺病毒肺炎的发生密切相关[19-21]。抑制过度炎症反应，及时进行免疫调节也是治疗的重要环节[22]。多个研究均证实血液净化可通过清除细胞因子来参与免疫调节。连续性血液净化可以有效降低血液中IL-6、TNF-α浓度，超滤液中可检测到IL-6、TNF-α[23-25]。本研究中净化组患儿在血液净化后IL-6、TNF-α均下降，与上述国外的研究结果保持一致。因本文为回顾性研究，故未对超滤液进行细胞因子检测。
本研究中，接受血液净化治疗患儿的热程、机械通气时间、ICU住院时间均短于常规组，但两组病死率比较差异无统计学意义，说明血液净化对重症腺病毒肺炎治疗具有辅助作用，可以有效改善患儿临床症状。综上所述，血液净化可以改善重症腺病毒肺炎患儿气体交换，减轻炎症反应，平衡血管内液体和胸腔液体水平，缩短热程、机械通气时间和ICU住院时间，是重症腺病毒肺炎有潜力的治疗选择。本研究为单中心回顾性研究，研究样本量小，且存在一些监测指标缺失，因此尚有待多中心大样本的随机对照试验来进一步研究。
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