2020, Vol. 22
新生儿低血糖为围生期常见并发症，血糖可在生后短暂降低，数小时内改善并达到正常范围[1]。新生儿发生低血糖时症状常不典型，可有头颅磁共振脑损伤影像学改变[2]，严重时遗留远期神经系统后遗症[3]。
足月儿生后1~2 h血糖可低至3~3.3 mmol/L[4]，尚可利用自身贮存的葡萄糖维持能量供给，但早产儿糖原储备较少，生后更容易发生低血糖[5]。研究显示，出生体重位于同胎龄同性别第2百分位数以下、孕母糖尿病为足月儿(37周≤胎龄 < 42周)低血糖的危险因素[6]，小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)、大于胎龄儿(large for gestational age, LGA)、孕母糖尿病为晚期早产儿(34周≤胎龄 < 37周)低血糖的危险因素[7]。由于胎龄≤32周早产儿孕母产前常合并孕期并发症(如糖尿病、高血压等)，因此其围生期常处于相对复杂的生长发育环境[8-9]，胎龄≤32周早产儿与足月儿及晚期早产儿低血糖原因可能不尽相同，其生后发生低血糖的原因值得进一步探讨。本研究回顾性分析胎龄≤32周早产儿及其孕母临床资料，探讨早产儿生后早期发生低血糖的危险因素。
1 资料与方法 1.1 研究对象2017年1月至2020年6月我院产科出生并即刻收住新生儿科重症监护病房(NICU)的胎龄≤32周早产儿共计515例，其中低血糖早产儿86例，作为低血糖组。采用系统随机抽样法，随机选取同期正常血糖早产儿172例作为对照组。排除先天畸形及家属拒绝/放弃住院治疗的早产儿。本研究已通过我院医学伦理委员会伦理审查(审查批号：P2020-12-08)，所纳入研究对象监护人均知情同意。
1.2 资料采集母亲资料：年龄、孕母高血压(诊断参考指南[10])、产前使用激素(≥1次)、产前使用硫酸镁(25%硫酸镁60 mL加入5%葡萄糖液500 mL静脉滴注)、孕母糖尿病(诊断参考指南[11])、孕母甲状腺功能减低(诊断参考指南[12])。
早产儿资料：生后首次血糖检测时间、胎龄、出生体重、测血糖前是否已静脉使用葡萄糖[静脉滴注葡萄糖速度为4~6 mg/(kg · min)]、SGA(指出生体重低于同胎龄平均体重的第10百分位数)、LGA(指出生体重大于同胎龄平均体重的第90百分位数)、性别、胎数(单胎、双胎)、出生方式(剖宫产、顺产)、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分。
1.3 血糖检测方法血糖检测仪及血糖试纸使用瑞士罗氏公司生产的ACCU-CHEK型血糖检测仪及试纸，早产儿入住NICU后立即采集足跟血检测血糖作为首次(早期)血糖。血糖浓度 < 2.2 mmol/L诊断为低血糖[13]。
1.4 统计学分析采用SPSS 24.0统计软件进行数据处理与分析。计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用两样本t检验。计数资料用例数和百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。多因素分析采用多因素logistic回归法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料研究期间入住NICU的515例早产儿中，低血糖86例，低血糖发生率为16.7%。低血糖组首次血糖检测时间为生后(39.1±7.3)min，对照组为(38.5±7.2)min，两组间比较差异无统计学意义(t=-0.686，P=0.494)。
低血糖组86例患儿中，男性43例，女性43例；胎龄≤28周3例，28+1~32周83例。对照组172例患儿中，男性92例，女性80例；胎龄≤28周9例，28+1~32周163例。
2.2 单因素分析低血糖组和对照组间胎龄、性别、胎数、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分、孕母年龄及LGA、孕母糖尿病、孕母甲状腺功能减低、产前使用硫酸镁比例的比较差异均无统计学意义(P > 0.05)。低血糖组出生体重及血糖检测前已使用葡萄糖的比例低于对照组，两组间比较差异均有统计学意义(P < 0.05)；低血糖组SGA、剖宫产、孕母高血压和产前使用激素的比例高于对照组，两组间比较差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
| 表 1 早产儿低血糖单因素分析结果 [x±s或例(%)] |
|
以是否发生低血糖作为因变量，将单因素分析中有统计学意义的变量，即出生体重、血糖检测前已使用葡萄糖、SGA、剖宫产、孕母高血压、产前使用激素作为自变量，纳入多因素logistic回归分析。结果显示，SGA、孕母高血压、产前使用激素为早产儿低血糖的危险因素(P < 0.05)，血糖检测前已使用葡萄糖为早产儿低血糖的保护因素(P < 0.05)，见表 2。
| 表 2 早产儿低血糖危险因素的多因素分析结果 |
|
|
国内外关于出生胎龄≤32周早产儿低血糖报道少见[14]，本研究探讨早产儿生后胎儿-新生儿过渡期低血糖的危险因素。结果显示，胎龄≤32周早产儿低血糖发生率为16.7%，低于类似文献报道的34%[14]和41%[15]。Kaiser等[1]研究发现晚期早产儿(34周≤胎龄 < 37周)、早期/中度早产儿(28周≤胎龄 < 34周)和极早早产儿(胎龄 < 28周)分别在生后93.4 min、70.5 min和60.9 min的血糖值降至最低点。本研究中低血糖组和对照组的采血时间分别为出生后39.1 min、38.5 min，可能未达早产儿生后血糖最低时间点，低估了低血糖发生率。早产儿低血糖在不同种族间的发生率也有较大差异[15]。此外，NICU收治本院产科转来的早产儿后及时建立静脉通道，予以葡萄糖溶液维持补液，可能在一定程度上降低了低血糖的发生。
本研究发现孕母高血压为早产儿低血糖的危险因素。高血压可引起产前子痫、胎盘早剥，导致SGA和早产儿的发生风险增加[16-17]。既往报道认为β受体阻滞剂有导致新生儿低血糖的可能[18-19]，其机制可能为透过胎盘屏障抑制交感神经，使胰岛素分泌增加、胰高血糖素分泌减少[18, 20]。本研究中高血压孕母使用β受体阻滞剂者占比61%(52/85)，可能与早产儿低血糖的发生有关。
本研究发现，产前激素的使用可增加早产儿低血糖的发生风险。Gyamfi-Bannerman等[21]和Battarbee等[22]研究同样发现，产前使用激素可使晚期早产儿发生低血糖风险增加。孕母产前使用激素的目的是促进胎儿肺发育成熟，但激素可介导孕母肝糖原异生后高血糖、胎儿高胰岛素血症，引起新生儿低血糖，或者激素可能透过胎盘屏障抑制胎儿肾上腺功能导致早产儿低血糖[23]。但激素对早产儿低血糖的影响仍存在争议[14, 24]。
孕母糖尿病与新生儿低血糖发生的相关报道较多[25-26]，但本研究并未显示出母亲糖尿病对早产儿血糖的影响。《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[11]建议孕妇糖尿病筛查时间在孕期24~28周，本组病例中，97%(83/86)的早产儿胎龄 > 28周，孕妇产检可能已出现血糖异常，并予以控制。此外，孕母胰腺B细胞功能减低和胰岛素抵抗多在孕晚期发生[27-28]，而本组病例为出生胎龄≤32周的早产儿。因此，本组病例可能尚未长期处于高胰岛素血症环境中，以致孕母糖尿病并非早产儿低血糖的危险因素。孕母糖尿病与早产儿低血糖的关系尚需积累更多的病例进一步研究。
本研究发现SGA为早产儿低血糖的危险因素，与既往多数文献报道一致[7, 29]。SGA早产儿体内的糖原和脂肪贮存较少，糖原异生减少，对胰岛素敏感性增强，对脂肪酸和三酰甘油氧化能力减弱，从而导致低血糖风险增加[30-31]。
本研究显示，生后早期静脉使用葡萄糖为低血糖的保护性因素。临床诊疗常规和相关指南对新生儿低血糖的处理为配方奶或母乳喂哺或者静脉输注葡萄糖，可有效提高患儿血糖[13, 32]。近年有报道，使用葡萄糖凝胶治疗新生儿低血糖有效[33]。
综上，本研究发现SGA、孕母高血压和产前使用激素为早产儿早期发生低血糖的危险因素，生后静脉使用葡萄糖为低血糖的保护因素，提示对胎龄≤32周早产儿生后应尽早静脉使用葡萄糖，及时监测血糖并加强管理，减少低血糖的发生。但本研究尚有不足之处。首先，样本量偏小，未纳入所有的混杂因素，可能导致结果偏倚。其次，作为回顾性研究，未能记录低血糖时患儿的临床表现。因此，扩大样本量进行前瞻性研究有助于为早产儿血糖管理提供更加可靠的指导。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
| [1] |
Kaiser JR, Bai S, Rozance PJ. Newborn plasma glucose concentration nadirs by gestational-age group[J]. Neonatology, 2018, 113(4): 353-359. DOI:10.1159/000487222 (  0) |
| [2] |
Gu MH, Amanda F, Yuan TM. Brain injury in neonatal hypoglycemia:a hospital-based cohort study[J]. Clin Med Insights Pediatr, 2019, 13: 1179556519867953. ( 0) |
| [3] |
Wickström R, Skiöld B, Petersson G, et al. Moderate neonatal hypoglycemia and adverse neurological development at 2-6 years of age[J]. Eur J Epidemiol, 2018, 33(10): 1011-1020. DOI:10.1007/s10654-018-0425-5 ( 0) |
| [4] |
Stanley CA, Rozance PJ, Thornton PS, et al. Re-evaluating "Transitional Neonatal Hypoglycemia":mechanism and implications for management[J]. J Pediatr, 2015, 166(6): 1520-5.e1. DOI:10.1016/j.jpeds.2015.02.045 ( 0) |
| [5] |
金叶. 新生儿低血糖的临床特点及危险因素分析[J]. 中国医院统计, 2019, 26(4): 253-255. ( 0) |
| [6] |
Levene I, Wilkinson D. Identification and management of neonatal hypoglycaemia in the full-term infant (British Association of Perinatal Medicine-Framework for Practice)[J]. Arch Dis Child Educ Pract Ed, 2019, 104(1): 29-32. DOI:10.1136/archdischild-2017-314050 ( 0) |
| [7] |
Committee on Fetus and Newborn, Adamkin DH. Postnatal glucose homeostasis in late-preterm and term infants[J]. Pediatrics, 2011, 127(3): 575-579. DOI:10.1542/peds.2010-3851 ( 0) |
| [8] |
尹细凝.住院早产儿危险因素及并发症的分析[D].南昌: 南昌大学, 2019.
( 0) |
| [9] |
Usynina AA, Postoev VA, Grjibovski AM, et al. Maternal risk factors for preterm birth in Murmansk County, Russia:a registry-based study[J]. Paediatr Perinat Epidemiol, 2016, 30(5): 462-472. DOI:10.1111/ppe.12304 ( 0) |
| [10] |
中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组. 妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)[J]. 中华妇产科杂志, 2020, 55(4): 227-238. ( 0) |
| [11] |
中华医学会妇产科学分会产科学组, 围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组. 妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)[J]. 糖尿病临床, 2014, 8(11): 489-498. ( 0) |
| [12] |
中华医学会内分泌学分会, 中华医学会围产医学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(5): 354-371. ( 0) |
| [13] |
邵肖梅, 叶鸿瑁, 丘小汕. 实用新生儿学[M]. 第5版. 北京: 人民卫生出版社, 2019: 909-912.
( 0) |
| [14] |
Mitchell NA, Grimbly C, Rosolowsky ET, et al. Incidence and risk factors for hypoglycemia during fetal-to-neonatal transition in premature infants[J]. Front Pediatr, 2020, 8: 34. DOI:10.3389/fped.2020.00034 ( 0) |
| [15] |
James-Todd T, March MI, Seiglie J, et al. Racial differences in neonatal hypoglycemia among very early preterm births[J]. J Perinatol, 2018, 38(3): 258-263. DOI:10.1038/s41372-017-0003-9 ( 0) |
| [16] |
Berhe AK, Ilesanmi AO, Aimakhu CO, et al. Effect of pregnancy induced hypertension on adverse perinatal outcomes in Tigray regional state, Ethiopia:a prospective cohort study[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2019, 20(1): 7. ( 0) |
| [17] |
Shen M, Smith GN, Rodger M, et al. Comparison of risk factors and outcomes of gestational hypertension and pre-eclampsia[J]. PLoS One, 2017, 12(4): e0175914. DOI:10.1371/journal.pone.0175914 ( 0) |
| [18] |
Bateman BT, Patorno E, Desai RJ, et al. Late pregnancy β blocker exposure and risks of neonatal hypoglycemia and bradycardia[J]. Pediatrics, 2016, 138(3): e20160731. DOI:10.1542/peds.2016-0731 ( 0) |
| [19] |
Mazkereth R, Maayan-Metzger A, Leibovitch L, et al. Short-term neonatal outcome among term infants after in-utero exposure to beta blockers[J]. Isr Med Assoc J, 2019, 21(11): 724-727. ( 0) |
| [20] |
Davis RL, Eastman D, McPhillips H, et al. Risks of congenital malformations and perinatal events among infants exposed to calcium channel and beta-blockers during pregnancy[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2011, 20(2): 138-145. DOI:10.1002/pds.2068 ( 0) |
| [21] |
Gyamfi-Bannerman C, Thom EA, Blackwell SC, et al. Antenatal betamethasone for women at risk for late preterm delivery[J]. N Engl J Med, 2016, 374(14): 1311-1320. DOI:10.1056/NEJMoa1516783 ( 0) |
| [22] |
Battarbee AN, Clapp MA, Boggess KA, et al. Practice variation in antenatal steroid administration for anticipated late preterm birth:a physician survey[J]. Am J Perinatol, 2019, 36(2): 200-204. DOI:10.1055/s-0038-1667028 ( 0) |
| [23] |
Aydin M, Deveci U, Hakan N. Neonatal hypoglycemia associated with the antenatal corticosteroids may be secondary to fetal adrenal suppression[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2015, 28(8): 892. DOI:10.3109/14767058.2014.936002 ( 0) |
| [24] |
di Pasquo E, Saccone G, Angeli L, et al. Determinants of neonatal hypoglycemia after antenatal administration of corticosteroids (ACS) for lung maturation:data from two referral centers and review of the literature[J]. Early Hum Dev, 2020, 143: 104984. DOI:10.1016/j.earlhumdev.2020.104984 ( 0) |
| [25] |
Voormolen DN, de Wit L, van Rijn BB, et al. Neonatal hypoglycemia following diet-controlled and insulin-treated gestational diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2018, 41(7): 1385-1390. DOI:10.2337/dc18-0048 ( 0) |
| [26] |
Thevarajah A, Simmons D. Risk factors and outcomes for neonatal hypoglycaemia and neonatal hyperbilirubinaemia in pregnancies complicated by gestational diabetes mellitus:a single centre retrospective 3-year review[J]. Diabet Med, 2019, 36(9): 1109-1117. DOI:10.1111/dme.13962 ( 0) |
| [27] |
Buchanan TA, Metzger BE, Freinkel N, et al. Insulin sensitivity and B-cell responsiveness to glucose during late pregnancy in lean and moderately obese women with normal glucose tolerance or mild gestational diabetes[J]. Am J Obstet Gynecol, 1990, 162(4): 1008-1014. DOI:10.1016/0002-9378(90)91306-W ( 0) |
| [28] |
Barbour LA, McCurdy CE, Hernandez TL, et al. Cellular mechanisms for insulin resistance in normal pregnancy and gestational diabetes[J]. Diabetes Care, 2007, 30(Suppl 2): S112-S119. ( 0) |
| [29] |
Esakoff TF, Guillet A, Caughey AB. Does small for gestational age worsen outcomes in gestational diabetics?[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2017, 30(8): 890-893. DOI:10.1080/14767058.2016.1193142 ( 0) |
| [30] |
Hawdon JM, Weddell A, Aynsley-Green A, et al. Hormonal and metabolic response to hypoglycaemia in small for gestational age infants[J]. Arch Dis Child, 1993, 68(3 Spec No): 269-273. DOI:10.1136/adc.68.3_Spec_No.269 ( 0) |
| [31] |
Sharma D, Farahbakhsh N, Shastri S, et al. Intrauterine growth restriction-part 2[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016, 29(24): 4037-4048. DOI:10.3109/14767058.2016.1154525 ( 0) |
| [32] |
陈昌辉, 李茂军, 吴青, 等. 美国儿科学会胎儿和新生儿委员会《新生儿低血糖症筛查和后续管理指南(2011年版)》解读[J]. 实用医院临床杂志, 2011, 8(6): 70-72. ( 0) |
| [33] |
Ter M, Halibullah I, Leung L, et al. Implementation of dextrose gel in the management of neonatal hypoglycaemia[J]. J Paediatr Child Health, 2017, 53(4): 408-411. DOI:10.1111/jpc.13409 ( 0) |