急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是由肺内、肺外因素引起，以肺广泛渗出、顺应性下降、透明膜形成及肺泡萎陷为病理特征，以发绀、吸氧难以纠正的呼吸困难为主要临床表现，需要正压通气才能改善氧合的呼吸系统危重症。ARDS概念于1967年首次被提出，在多年的临床实践和反思中被逐渐具体化。2012年柏林会议中制定的成人ARDS诊断标准^[1]及2015年国际儿童ARDS诊断标准^[2]可以用于新生儿ARDS（NARDS）的诊断；然而新生儿在生理上相对于成人和大龄儿童具有特殊性，因此两种标准均不完全适用于新生儿。2017年NARDS诊断标准在瑞士蒙特勒由国际多中心NARDS协作组通过^[3]，该诊断标准基于大量文献回顾，同时考虑了ARDS组织学、病理生理学特征及新生儿特殊生理学特点，因此更适用于新生儿。

2018年1月，中国NARDS协作组、国际NARDS协作组同时展开各自的多中心横断面调查，旨在对NARDS的流行病学进行研究统计，同时了解“蒙特勒标准”用于诊断NARDS的适用性^[4]。目前国际国内的多中心研究仍在进行，NARDS流行病学特点仍不明确。本研究通过单中心回顾性研究，观察NARDS的发病情况、治疗现状，分析影响疾病严重程度、临床转归的相关因素；以提高医务人员对该疾病的认识，促进NARDS的临床诊治。

1 资料与方法 1.1 研究对象

依据“蒙特勒标准”，本研究小组于2018年9月开展回顾性研究，回顾2017年1月至2018年7月于我院新生儿科病房住院的全部患儿的病历资料，将符合“蒙特勒标准”的患儿诊断为NARDS并纳入研究。“蒙特勒标准”^[3]如下：（1）明确或可疑临床损伤后出现了急性呼吸窘迫，氧合障碍伴随残气量下降，需要正压通气以利于肺复张；（2）排除与NARDS有不同的病理生理基础的新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿短暂呼吸增快，以及先天性肺畸形、PS合成相关基因缺陷所致急性呼吸窘迫；（3）肺部影像学示双侧弥漫性不规则的透光度下降、渗出或白肺，这些改变不能被其他原因完全解释，如局部积液、肺不张、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿短暂呼吸增快或先天性肺畸形等；（4）肺水肿引起的呼吸衰竭不能够完全由心力衰竭来解释；（5）病情轻重：轻度为4≤氧指数（OI） < 8，中度为8≤OI < 16，重度为OI≥16。其中OI=（吸入氧浓度×平均气道压×100）/动脉血氧分压（cm H₂O/mm Hg）。同时满足上述5条标准可以诊断为NARDS，依据第5条可以评估病情严重程度。胎龄40周以内出生的新生儿，适用年龄为从出生到出生后44周；对于胎龄40周以后出生的新生儿则是从出生到出生后4周。

本研究获我院医学伦理委员会批准并豁免签署知情同意书，审批号为（2018）年伦审（研）第（129）号。

1.2 方法

采用回顾性观察性研究的方法，收集并分析患儿的相关数据：性别、出生胎龄、出生体重、出生方式，母亲妊娠并发症（如妊娠糖尿病、妊娠期胆汁淤积、胎盘前置），有无宫内窘迫、窒息、误吸，有无败血症、肺出血、感染等肺损伤诱因，血气分析、病原学检测结果，胸片表现，肺表面活性物质（PS）及呼吸机使用情况，并发症、住院时长等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0进行数据处理。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M(P₂₅, P₇₅)]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料以例数和率（%）表示，率和等级资料比较采用χ²检验。采用有序logistic回归分析研究影响NARDS严重程度的危险因素。住院时长分析采用Kaplan-Meier法，住院时长定义为患儿入院至遵医嘱出院所经历天数，率比较采用log-rank法。Cox风险比例回归分析研究影响NARDS住院时长的影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

研究期间新生儿病房收治总人数12 789例，其中入院时有气促、呼吸困难临床表现的患儿10 163例，诊断为呼吸衰竭的患儿1 843例；符合“蒙特勒标准”的NARDS病例314例，NARDS患病率2.5%，以气促、呼吸困难为主诉的患儿中占3.1%（314/10 163），在呼吸衰竭为主诉的患儿中占17.0%（314/1 843）。在NARDS患儿中，轻度NARDS占41.4 %（130/314），中度NARDS占37.3%（117/314），重度NARDS占21.3%（67/314）；死亡30例，病死率为9.6%。男性208例，女性106例，男女比例为1.96 : 1。余一般资料见表 1。

2.2 不同严重程度NARDS的多因素logistic分析

单因素分析显示辅助通气天数、使用过PS、合并循环/呼吸系统并发症、辅助通气天数在不同严重程度NARDS间差异有统计学意义（P < 0.05）（表 2）。为避免遗漏重要的变量，以α=0.20为检验水准纳入自变量（出生体重、辅助通气天数、使用PS、病原学检测、是否合并循环/呼吸系统并发症）^[5]行多因素有序logistic回归分析，结果显示使用过PS和辅助通气天数长是增加NARDS严重程度的独立危险因素（P < 0.05）（表 3）。经验证，自变量之间不存在多重共线性，比例优势假设满足，模型拟合好。

2.3 住院时长的影响因素分析

单因素分析显示出生体重、辅助通气模式、病原学检测结果、合并循环/呼吸并发症、使用过PS、母亲妊娠并发症、出生胎龄、产前使用激素、生后7 d内发病这些因素影响住院时长，见表 4。结合各因素删失值的时间分布情况和比例风险假定检验结果，纳入多因素Cox回归中的因素有出生体重、出生胎龄、病原学检测结果、辅助通气模式、是否使用过PS，自变量赋值情况如表 5所示。运用Cox比例风险模型分析，结果显示低出生体重儿/巨大儿、早产儿、有创通气、使用过PS、病原学检测阳性等是住院日延长的危险因素（P < 0.05），见表 6。

3 讨论

本研究结果表明，NARDS在我院新生儿病房住院患儿中占2.5%，病死率为9.6%，相对于儿童ARDS来说患病率稍高，病死率较低^[6-8]。依据儿童ARDS诊断标准，诊断NARDS时需排除围生期肺部疾病，如胎粪吸入综合征、肺炎等^[2]，而依据“蒙特勒标准”，胎粪吸入、感染性肺炎诱发的急性呼吸窘迫可以诊断为NARDS。“蒙特勒标准”充分考虑了新生儿的特殊生理特点，相对于儿童ARDS诊断标准更加适用于新生儿，有利于减少NARDS的漏诊。呼吸机相关肺损伤是ARDS的最主要并发症。新生儿胸壁顺应性小、潮气量小，容易发生呼吸机相关肺损伤、继发感染，出现病情反复；早产儿甚至可能发生肺发育阻滞，罹患支气管肺发育不良的风险增加^[9]。这些患儿脱机困难、病程迁延反复，家属常常在病情稍稳定时要求转诊或中断治疗；本研究不涉及这些患儿的随访，因此可能低估了NARDS的实际病死率。

NARDS目前以纠正缺氧、治疗原发病、降低肺动脉高压及其他并发症管理等为治疗原则，主要治疗手段包括呼吸机辅助通气、体外膜肺氧合治疗、PS替代、营养支持及液体管理等^[10-11]。有研究发现，ARDS有超炎症和低炎症两种表型，对呼气末正压通气和液体管理策略有不同反应^[12]。

本研究结果提示，无创通气患儿住院日长的风险比有创通气者低，而长时间使用有创呼吸机的患儿，NARDS严重程度更重。其原因除了NARDS病情轻重不同以外，有创通气、长时间通气造成肺损伤的风险更大。一方面，辅助通气在开闭萎陷的肺泡时可对肺泡壁产生机械损伤^[13]；另一方面，氧合改善后机体产生大量氧自由基可造成肺组织氧化损伤^[14]。高频振荡通气（HFOV）是新生儿重症监护中心常用的一种通气模式，HFOV通常在较低的吸入氧浓度和较小的潮气量下即可实现较理想的氧合，理论上不易造成严重肺损伤。Cools等^[15]认为选择HFOV相对于常频机械通气（CMV）治疗新生儿急性呼吸障碍可能降低慢性肺疾病发生，但证据较弱。此外，有研究提出，对于NARDS患儿，HFOV需要选择高容量策略，平均气道压较CMV更大以避免肺萎陷、减少肺损伤^[16]。HFOV用于NARDS的有效性、安全性还需要高质量的临床研究进一步验证。总而言之，由于呼吸机肺损伤主要是容量损伤和肺不张与充气交接处的剪切损伤^[17]，因此，辅助通气中有必要强调潮气量的控制、肺复张的稳定性，以减少肺损伤。

目前一般认为NARDS患儿使用PS后病情有一定好转，但是需要多次、大剂量使用^[18]。有研究发现，重复PS治疗对非炎症性ARDS（如溺水诱发）有较好的效果^[19]；另一方面，在NARDS疾病发展过程中，内外源PS的降解是肺部炎症瀑布式反应的中间环节^[3]，提示滥用PS有加重肺炎症风险。不同的研究提示PS对ARDS氧合有一定改善作用，但使用PS能否降低ARDS病死率存在争议^[20-22]。本研究结果提示，在调整了其他混杂因素后，使用过PS的患儿NARDS更重的风险更高，未使用过PS的患儿住院日较长的风险低，提示需要使用PS的患儿预后稍差。PS究竟适用于哪些原发病诱发的NARDS，PS治疗NARDS的最佳用药时机、用药方式、使用剂量等问题需要进一步探索，需要高质量的循证医学证据来帮助解答。

此外，本研究结果还表明低体重/巨大儿、早产儿、病原学检测阳性患儿住院日较长的风险高。因此，需要加强孕期的健康指导、监护，及时干预以避免早产，减少低体重儿、巨大儿的出生；需要加强围生期防护，尽可能避免侵入性、有创等操作，降低围生期母婴感染风险以改善高危新生儿预后。