2020, Vol. 22
2. 中国人民解放军总医院第五医学中心新生儿科, 北京 100039;
3. 中国石油天然气集团公司中心医院新生儿科, 河北 廊坊 065000;
4. 中国人民解放军联勤保障部队第980医院新生儿科, 河北 石家庄 050082;
5. 天津市中心妇产科医院新生儿科, 天津 300100;
6. 天津医科大学第二医院新生儿科, 天津 300211;
7. 河北省邢台市人民医院新生儿科, 河北 邢台 054001;
8. 沧州市中心医院新生儿科, 河北 沧州 061001
新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）是新生儿医学临床常见的危急重症，补充外源性肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）是病因治疗的主要方法。PS微创给药方式（minimally invasive surfactant administration, MISA）目前已在欧洲部分地区广泛应用[1]。近些年来，MISA在国内很多单位已经积极开展，本研究在京津冀3个地区8家三级医院进行多中心临床探索研究，分析MISA失败的可能因素，探讨改进措施，为MISA的进一步开展提供临床依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2017年7月1日至2018年12月31日京津冀地区8家三级医院新生儿重症监护病房（NICU）应用MISA给予PS的早产儿为研究对象。入选标准：（1）胎龄 < 33周；（2）生后第1天有进行性呼吸困难，临床考虑NRDS，应用MISA给予PS；（3）患儿家属签字同意使用PS。排除标准：（1）有明显畸形的患儿；（2）合并严重的循环、呼吸或其他系统疾病需要持续给予机械通气者；（3）出生后即刻需要气管内插管辅助机械通气者。根据MISA是否失败分为MISA成功组及MISA失败组。失败标准：MISA操作后72 h内需要气管插管机械通气者。
1.2 干预措施研究对象生后先使用鼻塞式持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure, NCPAP），如有NRDS症状，尽早选择使用PS[2]。给予常规清理呼吸道后，在NCPAP辅助呼吸下，在直视喉镜下应用直镊将6号胃管（产品标准编号YZB/陕0169-2014）送入气管内，并经胃管将PS（牛肺磷脂注射液，商品名珂立苏，华润双鹤药业股份有限公司）缓慢注入气道，首次用药剂量均按70~100 mg/kg给药，重复用药剂量根据病情严重程度和胸片结果适当调整。
1.3 临床资料收集回顾性收集患儿的临床资料，包括：（1）围产期情况：胎龄、出生体重、性别；分娩方式、母亲孕期感染情况、单多胎、地塞米松应用情况及宫内窘迫、窒息、正压通气发生情况；用药前的心率、呼吸、收缩压、舒张压、平均动脉压、脉压差、pH、PCO2、PO2。（2）用药情况：首次用药开始时间、置管时间、注药时间、总操作时间、首次给药剂量、是否2次用药、置管次数≥2次。（3）合并症情况：血液动力学影响的动脉导管未闭（hemodynamic significant patent ductus arteriosus, hsPDA）、肺出血、脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、脑室周围白质软化症（periventricular leukomalacia, PVL）、肺炎、败血症、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity, ROP）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）。（4）转归情况：死亡情况、平均住院时间、医疗费用、无创呼吸机使用时间、总用氧时间。NRDS分期、NRDS诊断标准及其他疾病诊断标准参照《实用新生儿学》第4版[3]。
1.4 伦理学审核本研究通过北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会审核（M2017160）。
1.5 临床试验注册本研究纳入的研究对象来自于1个在美国临床试验数据库注册（NCT04077333）的前瞻性研究，属于该前瞻性研究基础上的事后分析。
1.6 统计学分析采用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用率或构成比（%）表示，组间比较采用χ2检验或连续校正χ2检验或Fisher确切概率法。将单因素分析筛选出的差异有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析（逐步向前引入法）。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本情况8家医院NICU共有148例早产儿纳入本研究。MISA成功组132例，MISA失败组16例。MISA失败率为10.8%（16/148）。148例患儿中，男79例，女69例；胎龄25.1~32.7周，平均胎龄30.4±1.5周；体重700~2 280 g，平均体重1 406±281 g；足量地塞米松应用80例（54.1%），剖宫产96例（64.9%），多胎33例（22.3%），死亡2例（1.4%）。MISA成功组与MISA失败组胎龄、体重分布比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 表 1 MISA成功组与MISA失败组胎龄及体重分布情况比较[n（%）] |
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MISA成功组和MISA失败组胎龄、体重、性别等一般情况比较差异无统计学意义（P > 0.05）；MISA失败组的剖宫产率高于MISA成功组，MISA失败组用药前RDS > Ⅱ级的发生率及脉压差均高于MISA成功组，MISA失败组用药前平均动脉压低于MISA成功组（P < 0.05）；其他围产期情况在两组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
| 表 2 MISA成功组与MISA失败组一般情况及围产期情况比较 |
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将上述差异有统计学意义的因素进行logistic回归分析，结果显示用药前平均动脉压低、脉压差大、RDS > Ⅱ级发生率高是MISA失败的高危因素（P < 0.05），见表 3。
| 表 3 MISA失败围产期危险因素的logistic回归分析 |
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MISA失败组的注药时间及总操作时间长于MISA成功组，MISA失败组的首次给药剂量低于MISA成功组，MISA失败组的置管次数≥2次发生率高于MISA成功组（P < 0.05）；其他治疗期间用药情况在两组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。
| 表 4 MISA成功组与MISA失败组治疗情况比较 |
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将上述差异有统计学意义的因素进行logistic回归分析，结果显示首次给药剂量低、注药时间及总操作时间长是MISA失败的高危因素（P < 0.05）。见表 5。
| 表 5 治疗过程中MISA失败危险因素的logistic回归分析 |
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MISA失败组的BPD发生率高于MISA成功组（P < 0.05），其他合并症发生率在两组间比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 6。
| 表 6 MISA成功组与MISA失败组合并症发生率比较[n（%）] |
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控制高危因素（用药前平均动脉压、用药前脉压差、首次给药剂量、注药时间及总操作时间、用药前RDS > Ⅱ级），将上述差异有统计学意义的因素进行logistic回归分析，结果显示MISA失败组BPD的发生率更高（OR=8.537，95%CI：1.705~42.739，P=0.009）。
2.5 临床转归情况研究对象总体住院时间为39.5±17.3 d，医疗费用为77 081±54 871元，无创呼吸机使用时间为5.0（3.0，12.0）d，总用氧时间为9.3（4.5，25.1）d；死亡2例（1.4%，2/148），均为MISA成功组。两组分别在住院时间、医疗费用、无创呼吸机使用时间、总用氧时间、病死率等方面比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 7。
| 表 7 MISA成功组与MISA失败组转归情况比较 |
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NRDS是新生儿临床常见的危急重症，补充PS是病因治疗的主要方法。INSURE技术是PS的常规给药方法，包括气管插管、气管内注入PS、拔出气管插管后无创CPAP，应用气管插管快速滴入PS，随后手动通气使药物更好分布。INSURE技术因避免机械通气，可减少BPD的发生，但通常操作时短时间内不能及时拔出气管插管，人工通气过程中仍可能导致肺损伤，且气管插管为一种有创操作。近些年来，有研究表明在CPAP方式下通过微创方式为有自主呼吸的患儿给予PS是一种更合理的方法[4]。目前有两种主流方法即：经细导管肺表面活性物质注入技术（LISA）和微创肺表面活性物质治疗（MIST）。1992年Verder等[5]首次用细导管给应用NCPAP治疗的早期RDS早产儿注入PS，2007年Kribs等[6]报道了这种LISA给药法：新生儿在NCPAP支持下，操作者持Magill钳将4~5 FG胃管末端置入声门下一定深度，通过胃管将PS注入。目前在国内很多临床单位无可视喉镜，Magill钳在直视喉镜下影响视野的暴露，且胃管质地偏软，容易弯折。2013年Dargaville等[7]提出MIST方法：用16 G深静脉留置套管替代胃管作为PS注入工具，因静脉留置套管相对较硬且便于手持，该方法无需Magill钳，但深静脉留置套管价格昂贵。本研究的MISA方法为：新生儿在NCPAP支持下，操作者在直视喉镜下应用直镊将6号胃管送入患儿气管内，再将PS经6号胃管缓慢注入患儿气道内，利用新生儿自主呼吸使PS均匀分布于肺组织。
许多研究证实与常规给药技术相比，微创给药安全可行、患儿耐受性更好，可以减少机械通气的应用和用氧的时间，降低BPD、IVH发生率[8-9]。尽管微创给药有诸多优势，但同常规给药技术一样，仍然有一定的失败率，需要有创机械通气。Janssen等[10]报道185例胎龄24~31周早产儿应用微创技术治疗NRDS的研究，微创给药失败率为30%，本研究微创给药失败率为10.8%，Janssen等[10]的研究中胎龄24~28周早产儿占50%，而本研究中胎龄 < 28周的早产儿仅占6%，可能与本研究中入组的早产儿胎龄更大有关；此外本研究在开始前进行了微创给药的多中心集中规范培训及由统一资质的专职人员完成操作，也有助于提高微创给药的成功率。
本研究对两组患儿在围产期情况的高危因素进行分析，logistic回归分析结果显示用药前RDS > Ⅱ级发生率高、用药前平均动脉压低、脉压差大是MISA失败的高危因素，同时对用药操作情况进行logistic回归分析，提示首次给药剂量低、注药时间及总时间长是MISA失败的独立危险因素，提示改良操作技术、高剂量的PS应用可能有助于降低MISA的失败率。
Janssen等[10]报道，与常规给药失败一样，随着胎龄降低，微创给药失败率增加，特别是胎龄≤28周的早产儿是微创给药失败的高危因素，这可能因为胎龄小的早产儿呼吸肌更不成熟，自主呼吸能力更弱，更容易导致微创给药失败。本研究中两组患儿在胎龄方面比较，差异无统计学意义。考虑与两方面因素有关：（1）本研究中胎龄≤28周者仅占6%，尚不足以探讨小胎龄对微创给药失败的影响。（2）较大胎龄的早产儿气管内直接注入PS时对刺激反应强、不良反应多，如呛咳、氧饱和度明显波动，甚至出现严重呼吸暂停[11]，故胎龄大的亦有可能容易发生微创给药失败。
本研究中MISA失败组用药前的平均动脉压低于MISA成功组，而用药前脉压差高于MISA成功组。新生儿生后血液循环发生剧烈变化，平均动脉压低提示血流动力学更不稳定；脉压差增大是hsPDA的表现之一[12]，刚出生后大多数早产儿动脉导管未能及时关闭，存在左向右的分流，脉压差大可能提示左向右分流量大，不利于肺液的进一步清除，从而容易导致微创给药的失败。MISA失败组用药前RDS > Ⅱ级发生率高于MISA成功组，提示RDS程度重可能增加MISA失败的风险。
Aguar等[13]报道了胎龄为24~35周早产儿的回顾性对照研究，微创给药组44例，常规给药组31例，与常规给药组相比，35%的微创给药组患儿需要给第2次PS，明显多于常规给药组（6.5%），作者分析可能是因为在一些病例中PS未全部成功注入气道。De Luca等[14]强调个人熟练操作非常重要，应确认PS准确注入，避免PS的重复应用。微创给药操作过程中，咳嗽和反流的副作用可能导致PS的溢出，11%的PS流失在给药过程中，这可能是常规给药的2~3倍，与常规给药相比，微创给药导致PS的肺内分布略差[15]。以上均是微创给药的不利因素。本研究中logistic回归分析显示MISA失败组的注药时间及总操作时间均长于MISA成功组，且单因素分析显示MISA失败组2次以上置管发生率增加，这可能提示与MISA成功者相比，MISA失败者在操作上可能有一定困难。这除了与个人操作能力有关外，胃管硬度低，也给操作带来一定的困难，欧洲近期的问卷调查也提示MIST技术的静脉留置管（质地硬）操作相对容易，置管时间相对短[16]。所以制作硬度高、价格低廉的细管来代替胃管进行微创给药，可能会对操作有帮助。
许多研究表明与剂量为100 mg/kg的猪肺磷脂相比，200 mg/kg的猪肺磷脂更能改善患儿的呼吸功能[17-18]。Janssen等[10]的研究表明，低剂量的猪肺磷脂是微创给药失败的高危因素，如果患儿应用200 mg/kg猪肺磷脂，微创给药失败率为14%，若给药剂量 < 200 mg/kg，微创给药失败率达35%。本研究亦证实PS给药剂量低是MISA失败的高危因素。
大多数超低出生体重儿生后需要呼吸支持，动物实验已经证实生后即便短时间的高潮气量也会导致严重肺损伤，进而进展为BPD[19]。微创给药通过自主呼吸促进PS的分布，避免了潮气量过高、持续肺膨胀的风险，可减少BPD的发生。许多研究亦证实微创给药会降低BPD的发生率[5-7]。本研究中logistic回归分析显示MISA失败组的BPD的发生率高，可能与MISA失败后应用有创机械通气，易造成肺损伤有关。
由于本研究的样本量较少，并不满足应变量事件数（event per variable, EPV）的要求[20-21]，因此logistic回归模型结果可能不够稳健，但该结果对临床仍有提示价值，也有待于进一步增加临床样本量以证实。
综上所述，本研究显示微创给药前RDS程度重、平均动脉压低、脉压差大、首次PS给药剂量低、注药时间及总操作时间长可能增加MISA失败的风险，MISA失败后BPD发生率增加。熟练操作技术或应用质地硬的导管，可能会有助于降低MISA失败率。
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