Shwachman-Diamond综合征（Shwachman-Diamond syndrome, SDS）是由于SBDS基因突变所致的常染色体隐性遗传性疾病^[1-5]，其主要临床表现为造血功能衰竭所致不同程度外周血细胞减少，因此也是先天性再生障碍性贫血（简称再障），或称遗传性骨髓衰竭综合征（inherited bone marrow failure syndrome, IBMFS）的主要类型之一^[3-5]。此外，SDS多伴有因胰腺外分泌酶不足所致慢性腹泻、原因不明肝脏病变，以及身材矮小和骨骼畸形等特征性临床表现。由于临床比较罕见，欧美报道发病率仅约为0.5/105~1.5/105^[4-6]，历年来相关文献也多为个案或零星小样本资料报道，而难以形成相对精确的疾病描述，故临床对于SDS的认识仍显滞后，易被漏诊或误治而导致病情进展并危及生命。此外，虽然国际文献已有SDS综合报道和相关基础研究成果^[7-11]，但遗传性疾病多存在一定种族差异。因此，有必要充分归纳和总结国内现有资料，以提高对中国儿童SDS的认识和诊治水平。本研究通过网络收集历年国内文献报道中基本数据可供分析的儿童病例共27例^[12-25]，分析归纳我国儿童SDS的流行病学、临床特征、诊断依据和治疗预后等综合信息，为临床实现SDS的早期诊断和有效干预，以及后续研究提供参考依据。

1 资料与方法

经万方数据库和中国医院知识总库（CHKD），以“Shwachman-Diamond综合征”“SDS”“SBDS基因”等为关键词，收集了2019年7月底之前，资料基本齐全的国内报道儿童SDS病例共计27例^[12-25]，包括本研究作者团队经治的1例^[14]。

本研究对上述资料进行全面统计分析，归纳我国儿童SDS的流行病学、临床表现、基因检测和病情演进，以及诊治经过和转归等方面的特征，并与近年来具有代表性的、欧美和日本等国际综合报道数据进行分析对比^[26-28]，显示在不同地区和种族间可能存在的差异, 以探索中国儿童SDS的特征性表现。

2 结果 2.1 流行病学规律

27例SDS患儿中，男性18例（67%），女性9例（33%），男女比率为2 : 1。起病年龄 < 1个月至5岁，中位年龄1个月。但确诊年龄明显滞后，为3个月至12岁（中位年龄12个月）。多数患儿曾被误诊为感染性或过敏性腹泻、周期性粒细胞减少症、免疫性血小板减少症（ITP）、溶血性贫血、获得性再障和类风湿关节炎等。

2.2 首发临床表现

27例SDS患儿中，最常见的首发表现为慢性腹泻伴脂肪泻（18例，67%），其次为粒细胞缺乏（10例，37%），其中4例（15%）并存腹泻与粒细胞缺乏（表 1）。肝脏损害均为就诊后化验检查发现，身材矮小伴骨骼畸形等也均非首诊主诉。

2.3 骨髓造血功能抑制

27例（100%）SDS患儿均存在因骨髓造血功能抑制所致外周血细胞减少，符合IBMFS特征^[29-32]，具体表现分述如下。

（1）外周血细胞减少：共12例（44%）出现3系下降；8例（30%）为2系血细胞减少，为粒缺伴贫血或伴血小板计数（PLT）降低；余7例（26%）仅见1系血细胞减少，其中6例粒缺和1例纯红再障。归纳3系血细胞减少表现如下：总计25例（93%）存在中性粒细胞绝对计数（ANC）降低[ANC（0.1~1.2）×10⁹/L]，其中13例达重型再障（SAA）标准（ANC < 0.5×10⁹/L）。共20例（74%）存在贫血，均为正细胞正色素性贫血，MCV、MCH、MCHC等均在正常范围。共6例显示网织红细胞（Ret）检测结果，Ret为0.02%~0.47%，均低于正常范围（0.5%~1.5%），网织红细胞绝对计数（ARC）为（3.6~46.5）×10⁹/L，其中3例达到SAA标准（ARC < 20×10⁹/L）。14例（52%）出现PLT减少[PLT（15~90）×10⁹/L]，2例达到SAA的PLT降低标准（PLT < 20×10⁹/L）^[31-32]。

（2）骨髓检查：共14例（52%）描述骨髓涂片基本信息，其中典型再障8例，均显示有核细胞增生减低，巨核细胞明显减少（全片0~5个），未见形态学异常，符合再障诊断标准骨髓象^[31-32]。部分仅存在红系和粒系减少，而PLT正常者，骨髓涂片均显示红系和粒系细胞比例降低，巨核细胞未见异常。纯红再障和继发骨髓增生异常综合征（MDS）各1例。归纳骨髓检查可见，SDS的外周血细胞减少均为原发于骨髓造血功能下降，而非其他如营养、溶血或自身免疫等继发性因素，符合IBMFS的血液学表现特征。此外，本组病例中仅14例（52%）存在PLT减少，与后天获得性再障必然具有巨核细胞和PLT计数下降之特征存在明显差异^[31-32]。

2.4 特征性临床表现

患儿特征性临床表现见表 1，归纳如下。

（1）慢性腹泻：发生率为85%（23/27），具有典型慢性持续性腹泻和脂肪泻病史，粪便常规检查均为消化不良，常可见脂肪滴，无红细胞或脓细胞，抗感染治疗无效。其中3例（例4、例24和例26）分别为6岁、5岁和4岁，幼年时均有慢性腹泻史，后自行缓解和痊愈。15例报道了血脂肪酶和/或淀粉酶检测结果，显示13例（87%）存在胰腺酶水平明显降低或缺乏，余2例胰酶水平正常者均无腹泻病史。胰腺影像学可见胰腺萎缩或脂肪浸润等异常。

（2）肝脏病变：21例（78%）出现肝脏肿大或伴转氨酶增高，其中仅2例见肝性黄疸。所有病例均未显示具有诊断价值的、乙型或丙型等血清型肝炎病原学阳性检测结果。采用适当降酶护肝治疗后转氨酶可恢复正常。

（3）骨骼畸形：26例（96%）存在骨骼畸形，如身材矮小伴明显骨龄落后；四肢长骨畸形，影像学显示长骨干骺端异常、骨干畸形、骨质疏松和皮质变薄等；以及多指（趾）或并指（趾），牙齿缺失和牙釉质发育不良等畸形。

（4）其他异常：常见神经系统和运动功能发育异常以及脑白质髓鞘发育不良。但未见明显特殊面容，无其他类型IBMFS常见的皮肤损害或色素沉着，也无如先天性心脏病、呼吸系统和泌尿系统等脏器先天畸形，部分资料显示免疫球蛋白或淋巴细胞亚群等常规免疫功能检测指标均未见明显异常。

2.5 主要遗传信息

共有23例报道基因检测结果。

（1）基因突变：以c.258+2T > C最为多见（20例），其次为c.183-184TA > CT（12例），其他类型比较少见。

（2）遗传规律：所有病例的父母亲均非近亲婚配。共15例报道父母亲SBDS基因检测结果，均符合常染色体隐性遗传模式。其中5例为纯合子突变，均为c.258+2T > C；10例为明确父母亲突变基因型不同的双重杂合子遗传。此外，同卵双胎或同胞共患SDS报道各1例，均为男性。余未见相关家族遗传史资料。

2.6 国内外资料差异分析

SDS较为罕见，对比近年来资料相对齐全，具有代表性的国际报道可见，全球各地儿童SDS临床特征存在一定差异^[26-28]。如慢性腹泻和3系血细胞均减少的发生率，亚洲（中国和日本）高于欧美，中国高于日本；中国儿童SDS的肝脏病变发生率也高于其他国家。此外，欧美地区所有SDS病例均存在c.258+2T > C突变，而c.183-184TA > CT的出现概率也依次为北美、欧洲、日本和中国。见表 2。

3 讨论

由于儿童SDS存在较为明显的特征性表现，如能提高临床认识程度，则仍可使临床避免漏诊，并及时采用合适的对症支持治疗，以显著改善病情和提高生存质量，并为符合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）指征者作好移植准备。此外，也可为存在家族遗传史的高危人群进行重点产前筛查。本研究的意义在于，对目前现有资料进行必要的归纳分析，总结我国儿童SDS临床特征，以提高临床对于SDS的认识和早期诊断率。

SDS是20世纪60年代由波士顿儿童医院的Shwachman和Diamond等医师正式报道，并于2003年被证实为定位于染色体（7q11）上SBDS基因突变所致的常染色体隐性遗传病^{[4, 33-34]}。骨髓造血功能衰竭所致外周血细胞减少是SDS较为重要的一致表现，在IBMFS的主要类型中占比仅次于范可尼贫血和先天性角化不良^{[1-2, 29-30]}。结合现有资料，归纳儿童SDS的相关研究进展如下。

（1）发病机制：SDS是因第7号染色体的SBDS基因突变所致。SBDS基因产物是含约250个氨基酸的多功能蛋白，主要参与细胞内核糖体的生物合成过程和有丝分裂纺锤体的稳定。SBDS基因广泛表达于骨髓、胰腺、肝脏和大脑等细胞代谢活跃的重要脏器，如出现SBDS基因突变，将导致相关脏器功能异常的临床特征^[7-11]。

（2）诊断标准：近期SDS国际会议已制定初步的SDS诊断标准^[3-5]，简要归纳如下：①临床诊断：骨髓造血功能衰竭所致血细胞减少和胰腺外分泌酶缺陷所致腹泻。需要除外溶血等血细胞破坏因素所致血细胞减少，并检测血清胰腺外分泌酶水平予以验证。②分子诊断：检测显示存在等位SBDS基因突变。由于约10%病例为未知基因突变，故也可结合临床表现和实验室检测结果等综合分析后确定诊断^[3-5]。

（3）诊断要点：①血细胞减少：SDS多伴有2~3系血细胞减少，可作为与各类单纯中性粒细胞减少症、营养性贫血和ITP等鉴别诊断要点。部分SDS可无巨核细胞和PLT下降，与获得性再障存在显著差异^[31-32]。②慢性腹泻：> 80%的SDS患儿存在慢性腹泻，且多于 < 1个月内起病，常规疗法无效，胰腺酶水平明显下降是早期诊断依据。此外，由于腹泻可能随年龄增长而自行改善，故年长儿需重视其早年腹泻病史追溯。③肝脏病变：见于近80%病例，但缺乏临床特异症状，多为常规检查时发现，并可除外各类血清型肝炎等特征，均可作为早期诊断参考。④基因诊断：经SBDS基因检测可助确诊。但因有10%患者为未知突变基因，故基因检测并非金标准^[1-4]。

（4）鉴别诊断：SDS所表现的血细胞减少和多发畸形，以及SBDS基因突变等特征，均可作为与其他胰腺功能不全疾病（如胰腺囊性纤维化等）的鉴别要点^{[1, 4]}。此外，SDS也存在如生长发育落后或各类先天畸形等其他类型IBMFS常见特征。因此，需要根据相关疾病诊断标准，与获得性再障、ITP和其他类型IBMFS等进行必要鉴别。现参照相关疾病临床特征和诊断标准^{[31-32, 35-38]}，归纳鉴别诊断要点如表 3。

（5）治疗方法：allo-HSCT仍为目前SDS唯一根治性疗法^{[3-4, 39-40]}。对于暂不符合allo-HSCT条件的患儿，目前推荐采用下列对症支持疗法：① 对症支持：口服外源性胰酶制剂、脂溶性维生素（A、D、E、K）和微量元素，以及采用脱脂配方乳等，以改善消化功能和营养状态^{[4, 13, 41]}。②成分输血：可参照再障成分输血指征^[31-32]。③促进造血：对于持续ANC显著下降和反复感染者，可适当采用粒系集落刺激因子（G-CSF）。建议小剂量间隔疗法，如每次2~3 g/kg，每次间隔2~3 d。少数患儿接受雄性激素后可能改善贫血，但因SDS常可致肝功能损伤，故临床须慎用^[3-4]。④长期随访：由于SDS后期高发MDS或急性髓细胞性白血病，故需密切随访，并为allo-HSCT作好准备^[4]。

（6）国内外研究差异：从表 2可见，本研究中儿童SDS病例数仅低于北美文献，高于日本和部分欧洲国家的报道，因此具有一定对比参考价值。对比显示，国内外儿童SDS的临床表现和突变基因类型均存在较明显的差异。另外，国际上已明确推荐allo-HSCT治疗儿童SDS，以及对症支持治疗方法和原则，但国内文献较少涉及其临床诊治及疗效评估。

目前业界尚未有统一的罕见病定义标准。美国、欧洲和日本的罕见病定义分别为：年发病率 < 1/5 000、< 5/10 000和 < 1/2 500^[42]。我国尚未建立罕见病定义标准。根据国际报道，SDS的发病率约为0.5/10⁵~1.5/10⁵，那么SDS当列入罕见病范畴。虽然每一种罕见病的发生率极低，但目前已被确认的罕见病多达6 000余种，累及人群约占总人口的6%~8%，因此目前国内外学者均已将罕见病防治研究作为现阶段医学领域的机遇和挑战^{[38, 43]}。本研究显示，SDS属于IBMFS主要类型之一，而兼有造血功能衰竭与先天畸形之特征，但如表 3归纳所示，SDS所具先天畸形表现与其他两种主要类型IBMFS（范可尼贫血和先天性角化不良）存在显著差异，尤其是SDS早期出现的胰腺外分泌酶缺乏所致慢性腹泻和脂肪泻，具有显著诊断与鉴别诊断价值。由于目前已明确SBDS基因突变为SDS的发病机制，国际已制定SDS诊断标准，相关基因检测技术的进步将有助于临床确诊。本研究较为全面地归纳了我国儿童SDS的表现特征，及其与欧美等地区病例表现的主要差异，能为SDS的临床早期诊断和合理治疗，以及后续深入研究提供重要参考依据。