2020, Vol. 22
患儿，男，13岁，因反复发热11 d入院。患儿于11 d前无明显诱因出现发热，弛张高热，热峰40℃，每日2~3次，伴畏寒、寒颤，咽痛，轻咳，服退热药物体温降至正常2~3 h后又反复。到当地医院住院治疗，血常规检查示白细胞计数（WBC）26×109/L，中性粒细胞百分比（N%）87.9%，淋巴细胞百分比（L%）8.7%，血红蛋白（Hb）132 g/L，血小板（PLT）205×109/L；C反应蛋白（CRP）111.46 mg/L，降钙素原（PCT）1.29 ng/mL，肺炎支原体抗体1 : 160。予头孢哌酮舒巴坦、阿奇霉素、奥司他韦等抗感染治疗，复查血常规示：WBC 10×109/L，N% 83.24%，L% 8.7%，Hb 124 g/L，PLT 241×109/L；CRP 39.25 mg/L，PCT 3.03 ng/mL。发热无好转，来我院急诊，予头孢曲松静脉滴注10 min后出现颜面部多发红色皮疹伴瘙痒，停止头孢曲松输注并口服西替利嗪后皮疹消退，以“发热查因”收住院。
既往史、个人史、家族史无特殊。母孕期无特殊病史，家族中无类似病史。
入院体检：T 39.0℃，P 100次/min，R 23次/min，血压102/60 mm Hg，体重41.5 kg。神志清楚，双侧颌下颈部可扪及数个黄豆大小淋巴结，双瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，咽红，双扁桃体Ⅰ度肿大，颈软，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心律齐，无杂音，心率100次/min，腹软，肝脾肋下未及，四肢肌力、肌张力正常，双侧膝腱反射对称引出，双侧巴氏征、布氏征、克氏征阴性。
入院后血常规检查示：WBC 6.1×109/L，N% 76.9%，L% 15.8%，Hb 107 g/L，PLT 315×109/L；血生化检查示：白蛋白（ALB）28 g/L（正常值40~55 g/L），丙氨酸氨基转移酶（ALT）392 U/L（正常值9~50 U/L），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）562.3 U/L（正常值15~40 U/L），三酰甘油（TG）1.76 mmol/L（正常值0.52~1.56 mmol/L），乳酸脱氢酶（LDH）751 U/L（正常值109~245 U/L），总胆红素、直接胆红素、尿素氮、尿酸、肌酐、胆固醇、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及电解质大致正常。CRP 39.8 mg/L（正常值0~8 mg/L），PCT 2.3 ng/mL（正常值< 0.05 ng/mL），铁蛋白3 857 ng/mL（正常值30~400 ng/mL），白介素-6（IL-6）81.83 ng/mL（正常值< 5.9 pg/mL），红细胞沉降率（ESR）63 mm/h（正常值0~21 mm/h）。甲状腺功能、凝血功能、支原体抗体、抗核抗体谱、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗髓过氧化物抗体IgG、抗肾小球基底膜抗体IgG型、抗蛋白酶3抗体IgG未见明显异常。脑脊液常规检查示潘氏试验弱阳性，总细胞数70×106/L，白细胞数4×106/L，生化检查未见异常。巨细胞病毒-DNA和EB病毒-DNA低于检测下限，尿培养、血培养、骨髓培养、脑脊液培养均无菌生长；骨髓形态学检查示：骨髓增生明显活跃，粒系增生活跃伴核左移及中毒改变，偶见异淋；肝胆脾胰双肾彩超及心脏彩超未见明显异常。肺部+纵膈CT平扫示双侧颈部、腋下及纵膈多发淋巴结增大；髋关节+膝关节MRI检查示双侧膝关节少量积液，右侧胫骨外侧髁异常信号灶。
2 诊治经过及转归该患儿外院检查示外周血WBC、CRP显著增高，外院予抗感染治疗后下降，但PCT较前增高并仍反复发热遂入住我院。患儿入院后给予万古霉素+美罗培南抗感染及丙种球蛋白（2 g/kg）治疗，仍反复弛张高热，并出现血细胞下降，ALT、AST、LDH及铁蛋白进行性增高，肝脏进行性增大，考虑免疫相关性疾病可能性大，给予托珠单抗、重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白生物制剂及甲泼尼龙（40 mg/d）治疗后患儿入院第11天体温恢复正常，但次日晚出现皮肤瘙痒，烦躁不安，晨起出现躁狂，随后全身持续强直抖动抽搐，深昏迷，颜面部及躯干出现出血性皮疹，迅速遍布全身，凝血功能急剧恶化、肺出血，体温42℃，心率仅42次/min，血压增高（149/96 mm Hg）。入院后12 d复查血常规：WBC 1.5×109/L，N% 63.2%，L% 34.2%，Hb 95 g/L，PLT 114 ×109/L；血生化：ALB 25.4 g/L，ALT 700.6 U/L，AST 1439.2 U/L，总胆红素51.5 μmol/L（正常值1.7~17.1 μmol/mL），直接胆红素25.6 μmol/L（正常值0~6.8 μmol/mL），TG 2.76 mmol/L，LDH 5 338 U/L；CRP 1.37 mg/L，PCT 1.35 ng/mL；IL-6 129.2 pg/mL；肿瘤坏死因子α 116 pg/mL（正常值< 8.1 pg/mL）；凝血功能：纤维蛋白原 < 0.45 g/L（正常值2.0~4.0 g/L），血浆纤维蛋白（原）降解产物106.7 mg/L（正常值0~5 mg/L）；铁蛋白15 519 ng/mL（正常值30~400 ng/mL）；可溶性CD25 32 216 pg/mL（正常值：< 6 400 pg/mL）；NK细胞活性12.5%（减低）；全外显子基因检测未见明显异常。骨髓细胞形态学：骨髓增生活跃，可见吞噬型网状细胞；脑电图提示弥漫性δ波，间断暴发抑制图形，监测到1次右侧后头部起始局灶性发作继全面性，游走至左侧。头部MRI提示左侧额顶枕叶大脑皮质及左侧丘脑-基底节区呈多发稍长T1稍长T2信号灶，FLAIR呈稍高信号，DWI明显高信号，邻近脑回肿胀，见图 1A、B。
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图 1 头部MRI A、B：左额顶枕叶大脑皮质及左侧丘脑-基底节区DWI呈明显高信号，邻近脑回肿胀。C、D：10 d后复查显示，左额顶枕叶大脑皮质及左侧丘脑-基底节区DWI高信号大部分较前缩小，左额颞叶病灶呈高信号，邻近脑回肿胀较前明显好转。图A、C箭头所示为肿胀脑回，图B、D箭头所示为异常信号。 |
根据上述检查结果，考虑噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS）。该患儿在外院及我院抗感染治疗后感染指标明显好转，我院支原体抗体检查呈阴性，考虑其HPS与细菌感染相关可能性大。予气管插管呼吸机辅助通气，连续血液滤过（CVVHDF模式）及4次血浆置换，甲泼尼龙（120 mg/d）静脉滴注，肝功能逐渐好转，但患儿炎症因子仍持续增高。后加用依托泊苷（VP16 4周，8次）+地塞米松（HLH-1994方案）化疗（急性期因凝血功能障碍未行腰穿，病情好转后神志迅速好转，考虑现有治疗有效，未加鞘内注药），以及纠正凝血功能障碍，咪唑安定、维库溴铵及左乙拉西坦止惊，镇静镇痛等多器官功能支持治疗，患儿全血细胞恢复，体温逐渐正常，肝功能恢复正常，凝血功能逐步纠正，皮疹消退；10 d后复查头部MRI（图 1C、D）提示左侧额顶枕叶大脑皮质及左侧丘脑-基底节区异常信号灶大部分较前缩小，仅左额颞叶病灶范围较前扩大，邻近脑回肿胀较前明显好转。患儿神志逐渐恢复正常，可逐渐经口进食，VP16化疗7次后出现粒细胞缺乏，骨髓细胞学提示骨髓增生减低。加用粒细胞刺激因子，粒细胞上升后再次予VP16减量化疗1次，后未再使用VP16治疗，续用粒细胞刺激因子，2 d后粒细胞恢复。病程1个月时患儿神志完全恢复正常，逐渐可交流、扶走，予以出院。出院后逐步减停甲泼尼龙及左乙拉西坦，出院2个月随访，脑电图提示左右不对称，左侧波幅稍低；出院后2年随访，患儿生活自理，学习成绩优秀。
2004年HPS诊断标准[1]：（1）发热：体温 > 38.5℃，超过7 d；（2）脾大；（3）血细胞减少；（4）低纤维蛋白原血症或高脂血症；（5）骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据：（6）铁蛋白≥500 ng/mL；（7）可溶性CD25≥2 400 U/mL；（8）NK细胞活性减低。本例患儿发热 > 7 d，血常规提示中性粒细胞及血小板减少，纤维蛋白原 < 0.45 g/L，骨髓中发现噬血细胞现象而无恶变证据，铁蛋白15 519 ng/mL，可溶性CD25 32 216 pg/mL，NK细胞活性12.5%（减低），因此诊断为：（1）HPS（细菌感染后诱发的免疫紊乱）；（2）药物超敏反应综合征。
3 讨论HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis），分为原发性与继发性两大类，其中继发性HPS可继发于多种因素，如感染、自身免疫性疾病、肿瘤等常见因素。继发性HPS最常见的相关因素为EB病毒感染，细菌或真菌相关HPS少见，仅占感染相关HPS的6%[2]。
HPS的早期识别极为重要，发热是最常见症状，95%患者有发热[3]，体温多大于38.5℃，且有多器官受累，受累器官如下：（1）血液系统：可出现二系减少（92%）、噬血现象（82%）等[3]；（2）肝、脾、淋巴结肿大：主要与组织细胞浸润脏器有关，据报道，50%~90%的HPS患者肝酶水平（ALT、AST、GGT）超过正常上限3倍，85%患者LDH升高[4-6]；90%的患者在病程中有高脂血症或低纤维蛋白原血症[3]；（3）神经系统：存在神经系统症状、影像或脑脊液异常提示神经系统受累；（4）免疫系统：HPS患者体内巨噬细胞、NK细胞及细胞毒性T淋巴细胞持续活化，产生细胞因子风暴[7]；（5）皮肤：皮肤表现可有较大差异性，包括红皮病、紫癜、瘀斑、水肿等[8]；（6）呼吸系统：呼吸系统受累多见于成年或大龄儿童患者，表现为咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭等[9-10]。HPS累及神经系统较为常见，任何形式的神经系统症状或脑脊液异常都是患者危险预后的指标[11-12]。神经系统症状是神经系统累及的HPS患者最重要的预后因素，表现为易激惹、癫痫发作、意识障碍、颅神经麻痹及共济失调等，最常见的为易激惹及癫痫发作，出现癫痫或昏迷的患者预后最差[11]。累及神经系统的HPS患者多有脑脊液改变，多表现为脑脊液蛋白或细胞数增高，无特异性改变[11]。目前来说，MRI为诊断HPS患者神经系统受累的最佳手段，但无特异性，脑白质信号改变及脑萎缩最为常见，而广泛或多灶性脑白质改变则提示预后较差[11, 13]。国内报道多例累及中枢神经系统的HPS患者预后不良[14-15]。
在本例患儿中，以高热起病，迅速出现肝功能异常、凝血功能异常、铁蛋白增高、关节MRI检查提示双侧膝关节少量积液，初始考虑幼年类风湿性关节炎（全身型）可能，在甲泼尼龙及丙种球蛋白冲击治疗下铁蛋白进行性增高，有使用生物制剂指征，但连续使用两种生物制剂过于轻率，使用生物制剂后出现皮肤瘙痒，高热，肝功能迅速恶化，考虑存在药物超敏反应，也是诱发噬血加重的原因之一。早期识别HPS并及时开始化疗异常关键。后续检查提示可溶性CD25显著增高、NK细胞活性降低、骨髓细胞学见噬血现象，并累及中枢神经系统，出现抽搐及昏迷，HPS诊断明确。停药后随访两年，未见特殊不适。遂考虑本例患儿HPS与细菌感染有关，但具体病原菌不明。HPS累及神经系统者病情恶化快、进展迅速，往往不能等到化疗药物起效病情即急剧恶化导致患者死亡。对于本例患儿，在炎症因子初始升高时即开始积极予连续血液滤过（4 d）及血浆置换，控制病情并为化疗药物起效赢得了时间，及时加用HLH-1994化疗方案，经积极治疗后患儿体温正常，肝功能好转，凝血功能纠正，皮疹消退，神志逐步恢复，但出现骨髓抑制，遂予停止VP16化疗。期间复查头部MRI明显好转，后逐步减停甲泼尼龙及左乙拉西坦。现生活自理，学习成绩优秀。这提示，并非所有HPS患者均需依托泊苷化疗或全疗程化疗[16]。对于高度怀疑HPS但不能达到5项诊断标准的患儿（如有中枢神经受累）尽早实施HLH-94方案仍能使患儿受益。对于确诊患儿，尽早开始HLH-94方案化疗及血液滤过、血浆置换等治疗对患儿预后有益。
HPS患儿如不接受治疗，中位生存期极短，HPS特异性治疗可显著提高生存率。确诊或高度怀疑HPS患儿应尽早开展HLH-94方案治疗，积极血液滤过及血浆置换治疗可为化疗药物起效赢得时间，可显著改善患者预后。对于继发性HPS患儿，应积极寻找诱因，如诱因解除且患儿病情好转平稳可能并不需要全疗程化疗。
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