2020, Vol. 22
先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndromes, CMS）是一大组由于基因缺陷影响神经肌肉接头形成、维持与功能的罕见遗传性疾病。因发病率低，临床表现异质性大，临床很容易被漏诊和误诊。但总体而言，CMS是一组早期诊断和针对性治疗可以明显改善预后的遗传性疾病，系统学习、了解该病的临床特点，对于这类患者能得到及时有效的治疗相当重要。
神经肌肉接头依赖突触前膜、突触间隙和突触后膜的众多蛋白相互协调来共同完成信号传递，所以相关编码基因出现的影响功能的致病突变，都可能导致CMS[1]。目前，已报道30余个可导致CMS的致病基因中，最常见的是CHRNE、RAPSN、COLQ、DOK7、CHAT和GFPT1。CMS可分为常染色体显性遗传（autosomal dominant, AD）和常染色体隐性遗传（autosomal recessive, AR）两种遗传方式[2]。
1 分类CMS根据损害部位分类，可分为突触前膜缺陷、突触间隙缺陷、突触后膜缺陷和糖基化缺陷；又因其相关的32个编码基因可分为32个CMS亚型[2-5]，如表 1所示。
| 表 1 CMS的病因分类 |
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突触前膜缺陷中以CHAT基因突变引起的最多见，占CMS病例的4%~5%[2]。CHAT基因编码的胆碱乙酰基转移酶是一种在神经元胞体内合成的酶，随轴浆顺向转运到神经末梢，其功能是催化乙酰辅酶A和胆碱合成乙酰胆碱[2-3]。SLC18A3蛋白能将新合成的乙酰胆碱从神经元胞浆转入突触囊泡，SLC5A7蛋白参与轴突运输。SNAP25编码的可溶性N-乙基-马来酰亚胺敏感融合（NSF）附着蛋白，VAMP1/SYB1编码的囊泡相关膜蛋白-1，SYT2编码的突触素-2和MUNC13-1蛋白在突触小泡的贴靠、膜融合及胞吐作用中起重要作用[6-14]。
2.2 突触间隙突触间隙缺陷中以COLQ基因突变引起的最多见，占10%~15%[2]。COLQ基因编码乙酰胆碱酯酶的胶原尾亚基，能将乙酰胆碱酯酶锚定在基底板。所以COLQ基因突变胆碱酯酶将无法锚定在突触间隙，乙酰胆碱无法被正常水解，造成突触后膜乙酰胆碱受体的过度激活，影响正常信号传递，导致CMS[1-2, 4, 15]。LAMB 2、LAMA 5和COL13A1基因分别编码层黏连蛋白β2、层黏连蛋白α5和XⅢ型胶原蛋白α1，突变可导致突触基底膜缺损[2-3, 16-18]。
2.3 突触后膜CMS亚型中以突触后蛋白编码基因最常见，据报道已有15种，其中以CHRNE最常见，RAPSN和DOK7次之，分别占30%~50%、15%、10%。突触后CMS可分为三类：原发性乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）缺乏症、AChR动力学异常、AChR聚集信号通路中的缺陷[2]。
CHRNA1、CHRNB1、CHRND、CHRNE和CHRNG分别编码烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor, nAChR）的α亚基、β亚基、δ亚基、ε亚基和γ亚基，这5个亚基组成五聚体离子通道。这5个基因突变可导致AChR离子通道的表达丧失，减少突触后膜中乙酰胆碱受体的数量从而导致原发性AChR缺乏症。也可以使离子通道功能发生变化，导致通道开放时间延长（慢通道综合征）或通道开放时间缩短（快通道综合征），即AChR动力学异常[19-21]。
AChR聚集信号通路：神经末梢释放集聚蛋白（Agrin）—Agrin与LRP4蛋白结合—骨骼肌受体酪氨酸激酶（MuSK）激活并与LRP4蛋白形成Agrin的共同受体—蛋白质DOK7二聚化完全激活MuSK—AChR β亚基磷酸化—与细胞质锚定蛋白Rapsyn结合—AChR聚集并锚定在突触后膜上—AChR簇最终稳定。AGRN基因编码集聚蛋白（Agrin），LRP4基因编码作为Agrin的受体的LRP4蛋白，MUSK基因编码MuSK，DOK7基因编码的Dok7蛋白充当MuSK的激活剂和MuSK下游信号传导的衔接蛋白，RAPSN基因编码细胞质锚定蛋白Rapsyn[2, 6, 22-23]。
MYO9A基因编码的蛋白已知在轴突运输中起重要作用[24]。PREPL基因编码的PREPL蛋白是网格蛋白相关的衔接蛋白-1（AP-1）的必需活化剂，参与囊泡乙酰胆碱的运输和填充[25]。SCN4A基因编码突触后钠通道，负责膜动作电位的生成[26]。SLC25A1编码跨内线粒体膜的线粒体柠檬酸盐载体，是脂肪酸和固醇生物合成，染色体完整性和自噬调节的关键参与者[27]。
2.4 糖基化缺陷糖基化对神经肌肉接头的正常运作是必不可少的，它发生在内质网中[2]。由于AChR糖基化缺陷，导致终板区域AChR的缺失，进而引起突触后膜乙酰胆碱的反性下降，临床上表现为CMS[28]。已知有5个参与AChR糖基化的基因，以GFPT1最多见，占2%。GFPT1基因编码谷氨酰胺果糖-6-磷酸转氨酶1，它是控制氨基己糖生物合成途径的关键限速酶[2, 29]。GMPPB基因编码催化酶GMPPB，将甘露糖-1-磷酸和GTP转化为GDP-甘露糖，GDP-甘露糖作为糖供体[30]。ALG2、ALG14和DPAGT1编码的酶催化天冬酰胺连接糖基化的早期步骤[31]。
3 临床特点CMS具有一些共同的临床表现：（1）CMS起病早，常在出生后或婴幼儿期发病，缓慢进展。（2）临床主要表现为眼部、躯干、肢体肌肉力弱。常有喂养困难、哭声低、眼睑下垂、吞咽呛咳和运动发育迟滞等症状。（3）不耐受疲劳，症状可能在发热、感染等诱因下突然加重。（4）心肌和平滑肌通常不受累[1-2, 15]。因为遗传机制的不同，各CMS亚型可具有相对特异的临床表现（表 2）[1-3, 7-42]。
| 表 2 不同基因所致CMS临床特点和治疗选择 |
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诊断CMS依赖于详细病史和体格检查，全面血液检测、电生理检查、肌肉病理及基因检测等检查。如果有以下症状，一般应怀疑CMS：（1）临床表现：肌无力和易疲劳。（2）家族病史阳性。（3）重症肌无力抗体检测为阴性。（4）重复神经电刺激示低频刺激波幅递减，神经传导测定可见重复的复合肌肉动作电位（RCMP）波，或单纤维肌电图出现颤抖值增宽或传导阻滞。（5）乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholine-esterase inhibitors, AChEI）治疗有效；新斯的明试验阳性。（6）经免疫抑制疗法无改善。（7）肌酸激酶、肌电图、肌肉活检等不支持其他神经肌肉接头疾病。（8）基因测序检测到致病基因突变[1-6, 15]。
5 治疗药物治疗：现在用于CMS的药物主要有4类，包括AChEI（溴吡斯的明、新斯的明）、钾通道阻滞剂（3, 4-二氨基吡啶）、β2-肾上腺素能受体激动剂（麻黄碱、沙丁胺醇）和AChR的通道阻滞剂（氟西汀、奎尼丁）[3]。大多数CMS（约2/3）对AChEI、3, 4-二氨基吡啶有较好的反应，而AChEI无效的CMS（COLQ/DOK7，占1/5~1/4左右）大多可选择沙丁胺醇、麻黄碱治疗；慢通道综合征通常用奎尼丁和氟西汀治疗；而COLQ、LAMB2、DOK7、MUSK和LRP4基因相关CMS和慢通道综合征用溴吡斯的明病情会加重[2-5]。各CMS亚型的治疗见表 2。
其他治疗：对症支持治疗：包括理疗、言语治疗；矫形器、步行器或轮椅；呼吸支持等[2, 31-32]。动物中，反义寡核苷酸技术（antisense oligonucleo-tides, AONs）已被证明对CHRNA1相关的CMS是有益的[20]。
6 总结和展望因CMS发病率低，临床表现异质性大，可以很容易地与其他神经肌肉疾病（尤其是肢带型肌营养不良和线粒体疾病）混合在一起，很容易被误诊和漏诊。如果临床出现波动性肌无力症状、家族史阳性、起病年龄早且治疗效果不好反复复发的重症肌无力患者，均需考虑CMS可能，可尝试早期遗传学检测，并尝试性使用AChEI或β2-肾上腺素能受体激动剂治疗。CMS的诊断和治疗尚未标准化，但通过早期诊断和早期针对性用药，许多患者可以得到明显改善。而且近年来，已经提出了许多有前途的建议来治疗某些CMS亚型，比如在动物中，AONs已被证明对CHRNA1相关的CMS是有益的。
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