2020, Vol. 22
新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）是早产儿常见的呼吸系统疾病之一，该病多因新生儿肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）不足，使患儿生后不久便出现进行性呼吸困难、发绀、吸气性三凹征等临床表现。NRDS发病率及病死率均较高，严重影响患儿的生存质量[1]。PS替代治疗不仅能明显降低NRDS的发病率和病死率，还可显著改善患儿预后，是目前国内外公认的NRDS最有效的治疗措施[2]。气管插管-注入肺表面活性物质-拔管（intubation-surfactant-extubation, INSURE）技术是目前应用比较广泛且成熟的PS替代治疗方法，但在该技术实施过程中，气管插管和正压通气不仅会引起呼吸道损伤，还可因加重早产儿未成熟肺组织的损伤而增加支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的发生风险[3]。为避免此类损伤，2015年心肺复苏和紧急心血管护理学治疗建议国际共识提出创新的PS使用方法，即通过细管注入PS，主要包括低侵入性PS治疗（less invasive surfactant administration, LISA）技术和微创PS治疗（minimally invasive surfactant therapy, MIST）技术，并认为对于有自主呼吸的患儿，LISA和MIST技术可以取代INSURE技术[4]。但LISA/MIST技术与INSURE技术相比孰优孰劣，能否降低NRDS患儿病死率、BPD及其他并发症发生率仍无定论。因此，本研究通过检索国内外关于LISA技术和INSURE技术在NRDS患儿中应用的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），并进行Meta分析，以进一步明确NRDS患儿应用LISA技术的有效性及安全性。
1 资料与方法 1.1 文献纳入标准（1）研究对象：符合NRDS诊断标准的患儿；（2）研究类型：国内外公开发表的临床RCT，限定语种为中文或英文；（3）干预措施：试验组研究对象采用LISA技术给予PS，对照组研究对象采用INSURE技术给予PS；（4）描述了本次系统分析设定的至少1项主要或次要结局指标。
1.2 文献排除标准（1）重复发表的文献；（2）入组前患儿已有BPD、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity, ROP）、脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、肺出血、动脉导管未闭（patent ducts arteriosus, PDA）、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia, PVL）、气胸等疾病的文献；（3）研究对象合并严重先天畸形的文献；（4）数据描述不清、统计学方法错误或所提供数据不能进行Meta分析的文献。
1.3 结局指标（1）主要结局指标：①病死率；②幸存者中BPD发生率；③生后72 h内对机械通气的需求。（2）次要结局指标：①气胸发生率；②肺出血发生率；③PVL发生率；④ROP发生率；⑤NEC发生率；⑥IVH发生率；⑦需要内科或外科治疗的PDA发生率；⑧再次使用PS发生率；⑨PS反流发生率。
1.4 文献检索计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库（维普）、中国知网和万方数据库等，检索时间均为建库至2019年10月，中文检索词为：“肺表面活性物质治疗”“低侵入性”“微创”“细导管”“胃管”“无创”“新生儿呼吸窘迫综合征”。英文检索词为：“pulmonary surfactant therapy”“less invasive”“minimally invasive”“thin catheter”“gastric tube”“non-invasive”“neonatal respiratory distress syndrome”。由两名研究人员独立进行文献筛选及资料提取，如遇分歧则通过第三人讨论解决。
1.5 文献质量评估由两名研究人员采用Cochrane系统评价手册5.1.0版（Review Manager 5.3中自带）提供的标准进行文献偏倚风险评估，包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、对失访的报告及其他偏倚等，当两人出现意见分歧时由第三人共同参与讨论决定。若所有标准均为低风险时，则为低偏倚风险研究（low risk of bias），其质量最高；若一类或多类风险未知，则为未知偏倚风险研究（unclear risk of bias），质量为中等；若一类或多类高风险，则为高偏倚风险研究（high risk of bias），其质量较低。同时采用Jadad评分法对纳入的文献进行文献质量评价。
1.6 统计学分析采用Review Manager 5.3统计软件进行Meta分析。先对文献进行异质性检验，当I2≤50%且P≥0.1时，表明纳入文献间无明显异质性，采用固定效应模型分析；当I2 > 50%或P < 0.1时，表明纳入文献间有异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型分析。计数资料采用优势比（OR）为效应指标，计量资料采用标准化差值（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间（CI）。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 纳入文献基本信息初步筛选共获得文献1 390篇，根据纳入及排除标准，最终有9项RCT研究[5-13]纳入Meta分析，共计1 212例患儿，其中试验组611例，对照组601例。Jadad量表评分结果显示纳入的9项研究均为高质量研究（均 > 3分）。文献筛选流程见图 1，纳入文献的基本特征见表 1。
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图 1 文献筛选流程图 |
| 表 1 纳入文献基本特征 |
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本Meta分析采用Cochrane协作网风险偏倚评估工具进行文献偏倚评价。纳入的9篇文献[5-13]均采用了随机方法，其中8篇文献[5, 7-13]报道了随机序列产生的方法，且实现了分配隐藏，故选择性偏倚较小；纳入的8篇文献[5-10, 12-13]未描述是否采用盲法及实现研究结局盲法评价，纳入的1篇文献[11]未实施盲法且未实现研究结局盲法评价，故实施偏倚可能性大；9篇文献[5-13]结局数据完整且不存在选择性报告研究结果，故随访及发表性偏倚均较小；没有文献报道其他偏倚情况。见图 2。
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图 2 偏倚风险图 |
9项研究[5-13]均提供了试验组和对照组患儿病死率数据，两组患儿病死率分别为9.5%（58/611）和12.3%（74/601），异质性检验I2=23%、P=0.25，提示各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行统计学分析，两组患儿病死率比较差异无统计学意义（OR=0.73，95%CI：0.50~1.08，P=0.11）。见图 3。
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图 3 两组患儿病死率比较 |
8项研究[5-9, 11-13]均记录了试验组和对照组患儿BPD发生率数据，两组患儿BPD的发生率分别为16.1%（84/522）和26.3%（133/505），异质性检验I2=0%、P=0.70，提示各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行统计学分析，试验组患儿BPD的发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.53，95%CI：0.38~0.72，P < 0.001）。见图 4。
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图 4 两组患儿BPD发生率比较 |
8项研究[5-8, 10-13]均记录了试验组和对照组患儿生后72 h内机械通气率，两组患儿生后72 h内机械通气率分别为24.6%（124/504）和44.7%（222/497），异质性检验I2=45%、P=0.08，结果存在异质性。进一步进行敏感性分析发现，去除Göpel等[11]的研究后异质性明显下降（I2=0%、P=0.64），该研究对象为胎龄26~28周的早产儿，结合临床考虑，胎龄越小生后机械通气率越高，且经详细评估后发现该篇文献质量较高，故继续纳入，采用随机效应模型进行统计学分析。试验组患儿生后72 h内机械通气率显著低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.39，95%CI：0.29~0.51，P < 0.001）。见图 5。
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图 5 两组患儿生后72 h内机械通气率比较 |
Meta分析结果显示，试验组与对照组患儿在肺出血、PVL、ROP、NEC、IVH、需要内科或外科治疗的PDA等新生儿相关疾病发生率方面比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。试验组患儿气胸发生率为5.2%（25/478），对照组患儿气胸发生率为9.0%（43/479），提示试验组气胸发生率低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.56，95%CI：0.33~0.93，P=0.02）。进一步对比了两组PS反流及重复使用PS发生率，结果显示，试验组患儿PS反流发生率为26.6%（77/289），对照组患儿PS反流发生率为12.8%（36/282），提示试验组PS反流发生率高于对照组，差异有统计学意义（OR=2.60，95%CI：1.64~4.12，P < 0.001）；两组患儿需要重复使用PS发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
| 表 2 其他结局指标 |
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虽然INSURE技术已广泛应用于临床，但仍存在许多不足[14]。鉴于INSURE技术不良反应较多，国外开始探索以无创的方式进行PS替代治疗以减少气管插管的危害，主要包括雾化吸入、咽部给药、经喉罩给药及LISA/MIST技术，但由于前3种方法相关研究较少，结果也不完全一致，其安全性和有效性仍待进一步评估[15-16]。LISA技术又称科隆方法，即NRDS患儿在经鼻持续气道正压通气（nCPAP）支持下，操作者将4~5 FG胃管末端置入声门下一定深度，通过胃管将PS注入，并利用新生儿自主呼吸促进PS分布，并认为LISA技术能降低早产儿生后72 h内气管插管率[17-18]。德国新生儿网络的一项大型队列研究通过对7 533例胎龄为22~28+6周的极低出生体重儿进行观察，结果发现，与INSURE技术相比，LISA技术不仅能降低患儿病死率，还可降低BPD、IVH、ROP的发生率，但与此同时，LISA技术也增加了患儿发生局灶性肠穿孔（FIP）的风险[19]。Langhammer等[20]对407名通过LISA技术或INSURE技术接受PS治疗的极低出生体重儿进行了一项横断面多中心研究，结果发现，与使用INSURE技术相比，接受LISA治疗的患儿在BPD的发生率、住院时间、吸氧天数、使用镇痛剂和镇静剂次数等方面均明显减少。Teig等[21]学者通过回顾性研究发现，LISA技术不仅能降低患儿生后72 h机械通气率，还可改善患儿3年后的智力发育指数和体能发育指数。但波兰一项回顾性分析结果显示，接受LISA技术治疗和INSURE技术治疗的患儿机械通气持续时间、吸氧时间、BPD的发生率及相关并发症发生率等方面比较差异均无统计学意义，与上述研究结果均相反[22]。
目前国内外关于LISA技术用于治疗RDS的研究报道层出不穷，但研究结果却不尽相同，因此本研究共纳入9篇RCT文章以系统评价了LISA技术治疗RDS的有效性及安全性，结果显示，与INSURE技术相比，LISA技术在减少NRDS患儿机械通气需求及降低BPD的发生率方面具有优势，与Göpel等[23]研究结果一致。机械通气是BPD发生的一个重要、潜在且可改变的危险因素，目前学者们多认为LISA技术对患儿肺部产生的益处主要与以下几方面有关：（1）LISA技术用细管置入代替了气管插管使操作更简便，不仅缩短了插管时间，还避免或减少了对气管黏膜的损伤；（2）LISA技术允许在整个PS给药过程中持续不间断地给予nCPAP支持，可减少因气管插管过程中暂时性肺不张而导致的肺损伤；（3）LISA技术在很大程度上依赖于新生儿自主呼吸将PS扩散到肺部，与使用INSURE技术的反复正压通气相比，LISA技术使PS在新生儿肺部的组织融合更加迅速和完整[24]。本研究同时发现，与INSURE技术相比，接受LISA技术治疗的患儿不仅不会增加NEC、ROP、IVH、PVL、PDA及肺出血的发生率，还可降低RDS患儿气胸的发生率，考虑可能与避免了机械通气所导致的气压伤、容量伤等有关。本次Meta分析还发现，使用LISA技术时，PS反流的发生率较INSURE技术高，考虑可能与患儿相对成熟、自主呼吸较活跃及操作人员经验相对不足等有关，但两组重复使用PS的发生率差异却无统计学意义，认为轻度的PS反流并不会影响PS使用的效率。
虽然本研究结果与国内外多项研究结果一致，但仍存在一定的局限性：（1）纳入的9篇文献来自不同国家，存在地域及民族差异，且纳入研究对象的胎龄、出生体重等存在一定差异；（2）纳入的研究对象使用的PS剂量及PS使用条件不同；（3）纳入的部分文献存在分配隐藏不清楚，未设计盲法等情况，以上各方面均可对结果产生影响。
综上所述，对于有自主呼吸且临床评估暂不需要进行气管插管机械通气的NRDS患儿，使用LISA技术进行PS替代治疗不仅能降低患儿生后72 h内对机械通气的需求，还可降低BPD及气胸的发生率，且不会增加新生儿相关疾病的发生率，因此，LISA技术可视为早产儿肺保护性策略的一部分。然而国内外关于该技术的细节报道较少，相关大样本多中心的研究更是寥若晨星，故其疗效及安全性仍需设计严谨、目标明确的RCT研究进一步验证。
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