2020, Vol. 22
2. 陆军军医大学第二附医院儿科, 重庆 400037
Cornelia de Lange综合征（Cornelia de Lange syndrome, CdLS）是一种以严重神经发育障碍为主要表现的遗传综合征，以首个报道该病的荷兰儿科医生Cornelia de Lange名字命名，临床表现为智力障碍、典型的面部特征、宫内和生后生长迟缓及多器官系统畸形等。据统计，全球每1万~ 3万名活产新生儿中就有1名罹患此病[1]。诊断主要依赖典型临床特征和分子检测技术。既往认为CdLS的发病与黏连蛋白复合体相关的基因变异有关，但近期研究发现，不是所有该类变异都会导致CdLS [2]，与黏连蛋白复合体无关的基因变异也可导致该病[3]。患儿外貌特征随年龄增长而变化，可能导致一些轻型患儿被误诊或漏诊[4-5]。重视对CdLS患儿的早期识别、诊断、随访及管理，可提高患儿生存率，并有望改善其全生命周期生活质量。
在世界CdLS支持联合会科学咨询理事会的推动下，首个国际CdLS共识编写小组在2017年成立。编写小组由来自9个国家、30个机构的43名参与者组成，包括临床医生（执业于欧洲、北美洲和南美洲）、科学家和2名患者代表。该共识——“Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement”（《Cornelia de Lange综合征的诊断和管理：第一份国际共识声明》）[2]通过改良德尔菲法制定，并于2018年7月发表。
1 诊断标准CdLS国际共识提出诊断需在患者临床特征评分（表 1）的基础上，结合临床诊断标准及分子诊断标准综合判断，并进行严重程度分级。
| 表 1 CdLS临床特征评分[2] |
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（1）典型CdLS：临床特征评分≥11分，且至少包括3个基本特征；
（2）非典型CdLS：临床特征评分9~10分，且至少包括2个基本特征；
（3）临床特征评分4~8分，且至少包括1个基本特征的患者，需要进一步结合分子测试结果进行诊断；
（4）临床特征评分 < 4分者不诊断CdLS，且没有达到分子检测的指征。
特别注意，无论基因测序结果是否提示已知致病性基因变异，临床特征评分≥11分者均可诊断CdLS。
1.2 分子诊断标准首个CdLS国际共识概述了与CdLS发病相关的7个已知变异基因（NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、BRD4、HDAC8 和ANKRD11）及镶嵌现象，并提出不同基因变异所致临床表现存在一定差异。约70%患儿发病与NIPBL变异有关。疾病的严重程度与基因变异的不同类型相关[6]（表 2）。
| 表 2 CdLS变异基因与表型的相关性[2] |
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与Kline等[7] 2007年提出的CdLS诊断标准相比（表 3），首个CdLS国际共识同样强调临床诊断标准和分子诊断标准相结合，但特别提出临床特征评分≥11分或 < 4分时分子检测价值不大；此外，共识同样强调对患者面部特征的识别，但提出了更多、更为细化的要求，有助于提高诊断敏感性，避免漏诊轻型CdLS患儿。经检验，新的诊断标准特异性更高[2]。
| 表 3 首个CdLS国际共识与2007年诊断标准[7]的区别 |
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2007年Kline等[7]制定的诊断标准从出生体重、独坐年龄、独走年龄、有意识说第一个词汇的年龄、上肢畸形程度、其他严重畸形数量、听力损害等7个方面对该病的严重程度进行评分并分级。但CdLS国际共识强调谨慎使用该评分系统，并建议制定一个新的评分及分级标准，根据遗传病因分级，并将家庭承受的疾病负担作为参考。
2 诊断方法CdLS国际共识建议开展产前诊断及基因检测，尤其需要重视高风险胎儿（伴CdLS家族史或胎儿超声检查提示有CdLS特征）的产前检测。CdLS胎儿产前超声检测可见：胎儿宫内发育迟缓、肢体畸形、面部轮廓异常（小下颌畸形和上颌突出）、颈部透明带厚度增加、膈疝和心脏畸形[8-11]。发现上述异常后，可进一步通过绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺等获得胚胎细胞进一步行分子检测。新发基因突变和基因镶嵌可能影响产前诊断。
在已知CdLS致病基因的检测中，首推Panel测序。若无法实现Panel测序，对于具有典型表型的CdLS患儿推荐针对NIPBL的Sanger测序，非典型CdLS患儿则由有经验的专科医生决定优先测序的基因。如果以上测序均未找到致病变异，则应考虑是否存在基因镶嵌现象，可选择未培养的成纤维细胞、口腔颊黏膜细胞、膀胱上皮细胞进一步检查。若为阴性，还可进一步采用多重连接探针扩增技术检测NIPBL的缺失或复制[2, 12]。
3 管理及随访器官受累程度是制定CdLS患儿管理及随访方案的基础。CdLS患者平均寿命比一般人群短10~20年，首要死因是误吸或胃食管反流所致的呼吸系统疾病，其次是胃肠道疾病（包括肠梗阻/扭转）、先天性膈疝和先天性心脏缺陷等[8, 13]。得到有效护理的CdLS患儿（尤其是1岁以前）可存活至成年。目前年龄最大患者已超过50岁。由于疾病损害存在于患儿全生命周期、多器官系统，因此本共识建议管理按临床特征随访CdLS患儿，强调多学科合作，并重视与家庭和学校的协作。
3.1 喂养由于腭裂、小下颌畸形和牙齿问题，CdLS患儿普遍存在喂养问题。但仍推荐经口喂养，日均总喂养耗时≤3 h。若经口喂养存在较大困难，则建议肠内管饲。较长时间的管饲首选胃造瘘术。
3.2 生长发育CdLS患儿普遍存在宫内和宫外生长迟缓。建议使用CdLS患儿生长曲线进行体格评价。患儿还可合并超重或肥胖，需注意膳食和运动指导。尚无证据支持生长激素治疗对其矮小有效。
按一般儿童预防接种。CdLS患儿常合并反复呼吸道感染，应注意排除反流和误吸。此外，患儿还可伴血小板减少症或偶发免疫异常。
CdLS患儿青春期较一般儿童轻度延迟（平均青春期始动年龄：女孩13岁，男孩15岁）。女性患儿中95%有月经，但常周期不规则；80%有乳房发育；19%伴双角子宫。男性患儿中80%伴隐睾，需手术矫正；37%伴小阴茎；9%有尿道下裂。避孕方式、经前综合征和痛经的治疗与一般人群一致。女性应据相关指南实施宫颈癌和乳腺癌筛查。男性应遵循国际推荐治疗建议，从45岁开始治疗良性前列腺增生。
3.3 认知及心理行为CdLS患儿普遍存在全面发育迟缓/智力障碍、运动发育迟缓、感觉加工困难、适应行为缺陷、孤独症谱系障碍症状、焦虑、情绪低落、自伤和冲动等方面问题。对上述问题应早期干预（如行为、心理、替代疗法及特殊教育等）、个体化治疗，定期评估并丰富生活环境。必要时，谨慎使用精神类药物。
3.4 眼耳鼻CdLS患儿必须进行眼的评估，包括视力评估（如散光、斜视、弱视）及对上睑下垂、睑缘炎及其相关的鼻泪管阻塞的评估。上睑下垂患儿伴代偿性下颌抬高，继发于上睑下垂的屈光不正及弱视患儿均需要手术矫正。斜视和睑缘炎患儿推荐常规治疗。睑缘炎患儿常规治疗无效时应考虑鼻泪管阻塞的手术探查和冲洗。
早期识别听力损害对提高合并听力障碍患儿的沟通能力至关重要，包括首诊进行常规听力检测、耳声发射测试和/或脑干听觉诱发电位等。影像学检查有助于明确病因并及时选择恰当治疗。若患儿不接受助听器，可尝试植入人工耳蜗。此外，还需结合相应的语言干预训练。
若患儿存在鼻窦炎，推荐常规治疗为主。仅在合并免疫缺陷时才考虑免疫球蛋白支持及预防性使用抗生素。
3.5 消化道胃食管反流是CdLS患儿（尤其是伴NIPBL变异的患儿）最普遍和最严重的胃肠道问题，且随患儿年龄增长加重，部分发展为食管炎、Barrett食管、食管癌等，需加强随访、监测。一线治疗方案是联合质子泵抑制剂（奥美拉唑治疗剂量：每日0.7~3.5 mg/kg，维持剂量减半）和改善肠内营养。对治疗无反应时应考虑内镜检查。内科治疗反应不佳时可考虑胃底折叠术及其他手术。
CdLS患儿多发胃肠道畸形，比如十二指肠闭锁、环状胰腺、肛门闭锁、Meckel憩室和先天性横膈疝，建议早期行影像学检查。该类患儿多见腹股沟疝。肠旋转不良可作为急腹症原因反复出现，常见急性盲肠扭转；乙状结肠扭转在该类患儿中虽发病率低，但由于诊断困难，仍应警惕其致肠梗阻和消化道穿孔的可能[14]。便秘的治疗同一般人群。
CdLS患儿对疼痛的感知及反应常相对滞后。一旦怀疑患儿疼痛，需采用特殊评定工具检查，如Face，Legs，Activity，Cry，Consolability（FLACC）量表；当患儿伴有胃肠道感染症状或异常焦躁不安时，应立即住院诊治[15]。
3.6 心脏和肾脏儿童必行心脏和肾脏超声检查，成年后则根据症状决定是否复查。伴肾脏畸形患者应加强肾功能监测。
3.7 神经系统CdLS患儿常伴癫痫发作，且局灶性癫痫最常见，丙戊酸钠治疗有效。部分患儿大脑结构异常。因此，建议仅伴有神经系统症状（如癫痫发作）的CdLS患儿选择神经系统影像学检查。共患癫痫患儿的治疗与随访同非CdLS癫痫患儿。此外，CdLS患儿常合并睡眠障碍，且其睡眠障碍可随年龄增长而逐渐改善，必要时可采用行为干预和褪黑素治疗。
3.8 运动相关问题CdLS患儿多合并骨骼肌问题。严重畸形以上肢为主，男性多见。上肢功能尚好的患者通常不需要物理治疗和外科手术。少见严重下肢畸形，髋关节脱位管理同一般人群。10岁左右患儿和行动不便的成年人常见脊柱侧弯，治疗时需考虑发育和活动度方面的问题。此外，医疗团队需为CdLS患儿提供终身运动康复治疗，帮助其获得自适应设备（矫形器、三角架、轮椅等）和安全设备（头盔、门警报器、安全带等），以增强其运动能力、降低受伤风险、提高生活质量。
3.9 多团队协作与管理共识强调儿科医疗服务与成人医疗服务的有效衔接及父母在疾病管理中的重要作用，重视CdLS患儿的全生命周期疾病管理。由于认知能力的限制，CdLS患者生活自理能力较一般人群差，特别需要重视护理和保健人员在疾病管理中的作用。此外，还需告知患者随身携带紧急救助卡，以便在发生意外时能及时得到有效救治。
3.10 随访所有CdLS患儿都应由有相关经验的临床医生进行长期随访。随访时间根据各国情况而异。一般情况下，青少年期和成年期随访频率为每年1次至每3~5年1次。在婴儿期、儿童早期，或特殊情况下均应增加随访频率。
3.11 再发风险仅临床诊断为CdLS患儿的父母子代再发风险为1.5%。明确分子诊断结果的CdLS患儿中，非X连锁遗传CdLS患儿的父母子代再发风险为0.9%，X连锁遗传的SMC1A和HDAC8变异患儿的父母子代再发风险遵循X连锁遗传规律。对于子代再发高风险家庭，在充分考虑家庭福祉、医学伦理及法律法规的前提下，医生应与患儿父母全面讨论下一胎产前检查的方案及必要性，尽早完善产前诊断，合理预防疾病再发。
4 总结CdLS国际共识为改进CdLS患者的诊断和管理提供了依据及规范，各国应根据自身情况进行相应调整并实施。由于本共识参考的患者主要为白种人，诊断标准是否完全适用于非白种人患者尚需进一步数据支持。
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