2020, Vol. 22
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）席卷全球，截至2020年4月24日，全球累计2019冠状病毒病（corona virus disease 2019, COVID-19）确诊病例264万，死亡病例达18万。老年、儿童、孕妇等特殊人群均被波及。据英国《太阳报》2020年3月13日报道，英国1名孕妇因疑似COVID-19在伦敦某医院接受检测并于当日分娩后确诊COVID-19，所分娩的新生儿于出生数分钟后确诊COVID-19，该新生儿被认为是全世界年龄最小感染者[1]。冠状病毒为具有包膜的球形正链RNA病毒，主要导致呼吸道和胃肠道疾病，共4个属，分别为Alpha、Beta、Delta和Gamma[2-4]。加上新发现的SARS-CoV-2，目前共有7种冠状病毒可导致人类感染，HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1这4种被称为人冠状病毒，是儿童和成人上呼吸道感染的常见病原；严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirrs, MERS-CoV）、SARS-CoV-2这3种病毒均能导致重症肺炎，并可引起大规模流行[2-3, 5-6]。当孕妇感染SARS-CoV、MERS-CoV后，可出现严重妊娠并发症、流产、早产等不良结局[7-8]。一些呼吸道病毒如呼吸道合胞病毒、流感病毒，已被证实存在母婴垂直传播[9-12]；人冠状病毒HCoV-229E、HCoV-OC43也有可能存在母婴垂直传播[13-14]。目前尚无证据证实SARS-CoV-2存在母婴垂直传播，类似于2003年暴发的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome, SARS）及自2012年以来陆续报道的中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome, MERS）。然而，从英国《太阳报》[1]及近期JAMA、JAMA Pediatrics杂志上所发表的数例新生儿COVID-19病例报道[15-17]来看，SARS-CoV-2可能存在母婴垂直传播。
鉴于SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2均能导致严重的下呼吸道感染，引起大规模流行造成重大公共卫生威胁，加之孕妇和婴儿群体感染的特殊性和重要性，本文根据目前已经发表的相关文献和官方网站信息，回顾性分析总结SARS、MERS期间及COVID-19暴发后报道的孕妇感染相关病毒后所分娩的新生儿病例的临床表现和实验室检查（表 1），探讨SARS-CoV-2母婴垂直传播的可能性，评估孕妇感染SARS-CoV-2对新生儿COVID-19发病的潜在影响。
| 表 1 孕妇感染SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2对新生儿结局的影响情况 |
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据报道，在2002~2003年SARS流行期间，全球100例孕妇感染SARS-CoV，SARS-CoV感染与孕产妇严重并发症、孕产妇死亡相关[18-22, 32]。孕妇感染SARS-CoV后，胎儿或新生儿结局有流产、早产、宫内生长发育迟缓（intrauterine growth retardation, IUGR）等，但报道显示存活新生儿中无一感染SARS-CoV。
Wong等[20]报道，孕早期感染SARS-CoV的7例孕妇中，4例自发性流产；孕中期及孕后期感染SARS-CoV的5例孕妇中，4例早产。12例孕妇共分娩5名新生儿，其中足月儿1例，余均为早产儿。虽然5名新生儿存在IUGR、新生儿坏死性小肠结肠炎、新生儿呼吸窘迫综合征等并发症，但均未感染SARS-CoV。张建平等[33]报道，感染SARS-CoV的5例孕妇所分娩的5例新生儿均未感染SARS-CoV。Yudin等[34]报道孕中期（31周）感染SARS-CoV的1例孕妇，治疗后好转并于出院21 d后分娩1名健康女婴。Maxwell等[35]总结了文献报道的感染SARS-CoV的7例孕妇，2例（28%）死亡，4例（57%）需机械辅助通气，高于未感染SARS-CoV、年龄相仿的孕妇的病死率（< 10%）和机械辅助通气率（< 20%）；7例孕妇所分娩的新生儿均存活，且经证实均未感染SARS-CoV。Robertson等[36]和Schneider等[23]报道2例孕妇感染SARS-CoV，其中1例于孕中期感染，经治疗后康复并于孕36周因胎膜早破和胎儿窘迫剖宫产分娩1名健康男婴，分娩时母亲血清SARS-CoV抗体阳性，但脐血和胎盘SARS-CoV抗体阴性，且新生儿脐血SARS-CoV核酸检测阴性。在分娩后12 d和30 d，母乳SARS-CoV抗体及新生儿粪便样本的SARS-CoV核酸检测均为阴性。另1例孕妇于孕19周感染SARS-CoV，治愈后在孕38周分娩1名健康婴儿，该产妇胎盘病理检查正常，血清、鼻咽拭子、直肠拭子、胎盘、脐血、羊水和母乳SARS-CoV核酸检测均阴性，而血清、脐血和母乳SARS-CoV抗体阳性。一项针对香港SARS流行期间围生期感染SARS-CoV的孕妇所分娩5例新生儿的研究显示，SARS-CoV的RT-PCR、病毒培养和急性期与恢复期的双份血清血抗体效价检验结果均为阴性，且5例新生儿均未出现呼吸道感染或危及生命的临床表现[24]。
2 MERSMERS最初于2012年9月在沙特阿拉伯被报道，迄今确诊病例2 400余例，80%来自沙特阿拉伯。MERS进展为呼吸衰竭的速度快，病死率约34.4%[25-37]。迄今只有少数（n=11）与妊娠相关的病例有记录可查，关于所分娩新生儿的报道则更少。Assiri等[25]回顾性研究1 308例感染MERS-CoV的病例，其中孕妇5例，均接受重症监护救治，2例孕妇于围生期死亡；5例胎儿中1例死产、1例出生后很快死亡、3例存活新生儿健康且未感染MERS-CoV。Alserehi等[38]报道1例33岁ICU护士于孕32周感染MERS-CoV，出现呼吸衰竭需机械辅助通气，剖宫产分娩1名早产儿，该早产儿未感染MERS-CoV。Alfaraj等[26]报道2例感染MERS-CoV的孕妇，1例29岁于孕6周感染，1例39岁于孕24周感染，2例孕妇经治疗后MERS-CoV核酸检测结果转阴，所分娩的2例新生儿MERS-CoV核酸检测均为阴性。Malik等[27]报道1例32岁孕妇因肺炎收入院后出现呼吸窘迫，剖宫产分娩1名健康新生儿。该孕妇入院第2天MERS-CoV核酸检测阳性，所分娩新生儿MERS-CoV核酸检测阴性，孕妇在分娩后不久死于呼吸衰竭。中东以外地区唯一确诊的MERS妊娠病例发生在韩国。Jeong等[28]报道1例39岁孕妇在孕晚期与确诊MERS患者接触后被感染，出现阴道出血和胎膜早破，经治疗孕妇完全康复，并于孕37周时分娩1名健康新生儿，该新生儿的血液MERS-CoV IgG、IgM和IgA抗体均为阴性。
3 COVID-19关于感染SARS-CoV-2孕妇所分娩的新生儿是否存在垂直传播的报道最早见于2020年2月5日的媒体报道：湖北武汉市儿童医院1名新生儿于生后30 h SARS-CoV-2核酸检测阳性，该新生儿生命体征稳定，无发热、咳嗽，但有气促、胸片异常、肝功能异常[39]。2020年2月12日，Chen等[29]在Lancet在线发表“Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records”，该文回顾性分析9例COVID-19孕妇，对其中6例新生儿的羊水、脐血、咽拭子和母乳样本进行SARS-CoV-2核酸检测，结果均为阴性。2020年3月17日Schwartz[30]回顾分析中国38例COVID-19孕妇及所分娩新生儿的情况，包括临床、实验室和病毒学数据，认为与SARS和MERS孕妇病例不同的是，这38例孕妇中无死亡病例；与SARS和MERS孕妇病例相似的是，所有新生儿的标本包括胎盘标本，SARS-CoV-2核酸检测均为阴性。
但是，2020年3月26日JAMA及其子刊JAMA Pediatrics 3篇论文提示SARS-CoV-2可能存在母婴垂直传播[15-17]。武汉大学人民医院Dong等[15]报道1例新生儿生后2 h检出SARS-CoV-2特异性抗体：IgM和IgG抗体水平均高于正常值。武汉大学中南医院Zeng等[16]研究显示，在严格防护下所收集的6名新生儿血液和咽拭子SARS-CoV-2核酸检测均为阴性且无COVID-19症状。但其中2例新生儿血清SARS-CoV-2 lgM和lgG偏高；3例新生儿lgM正常，lgG偏高；所有新生儿细胞因子偏高。Zeng等[17]对母亲为COVID-19患者的33例新生儿临床资料进行回顾分析，3例（9%）咽拭子和肛拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性，这3例患儿存在早发型感染症状（一过性气促、发热，但胸片或肺部CT无特异性改变），均在生后第2天、第4天SARS-CoV-2核酸检测阳性，其中2例于生后第6天SARS-CoV-2核酸检测结果转阴，1例于生后第7天SARS-CoV-2核酸检测结果转阴。
母亲孕中期感染COVID-19之后经产道分娩的新生儿情况怎样？2020年4月10日，中国中医科学院与首都医科大学的团队联合报告1例在孕中期感染SARS-CoV-2、经治疗后康复的孕妇经产道分娩1名新生儿，该新生儿的羊水、咽拭子、肛拭子的SARS-CoV-2核酸检测为阴性，血清SARS-CoV-2 IgG、IgM抗体阴性，胎盘SARS-CoV-2N蛋白检测阴性[31]。
怎样看待部分新生儿在生后早期出现SARS-CoV-2核酸阳性及特异性抗体，尤其是SARS-CoV-2 IgM阳性？最早报道的出生于湖北武汉市儿童医院、生后30 h SARS-CoV-2核酸检测阳性的新生儿，当时及时获取了患儿胎盘和脐血样本，SARS-CoV-2核酸检测阴性，认为母婴垂直传播依据不足。2020年3月26日Zeng等[17]报道的33例新生儿中有3例SARS-CoV-2核酸检测阳性，该3例患儿虽然出现早发型感染但临床不完全支持COVID-19诊断，且3例患儿均在日龄2 d后才出现SARS-CoV-2核酸检测阳性，6~7 d很快转阴，不太符合自然感染后病毒核酸的消长规律，有待进一步明确。
生后早期抗体阳性，尤其是IgM阳性，是否一定支持母婴垂直传播？对于病原感染后抗体产生的普遍规律是：特异性IgM在感染后最早产生，3~10 d可在血液中检测到，2~3周达高峰后下降，多数在感染后2~3个月消失，极少数可持续6个月、甚至1年。特异性IgG则是在特异性IgM产生后1周可检测到，后逐渐升高并于6~8周达高峰；病原体清除后，IgG抗体滴度可有所下降，但可持续数年至数十年或终身[40]。IgM以五聚体形式存在，检测时容易出现假阳性，因此，需要复查并同时结合IgG抗体滴度的动态变化才能提高诊断的特异性和准确性。在前述文献[16-17]中，部分病例未做抗体滴度的动态随访，部分病例IgM、IgG滴度过快下降，且下降幅度达到50%，不支持个体感染后抗体的生成和消长规律，尤其是IgG的快速下降类似于从母体获得的IgG抗体的自然衰减过程[41]，且这部分抗体阳性的新生儿没有COVID-19临床表现，同时SARS-CoV-2核酸检测为阴性。可见在新生儿体内发现SARS-CoV-2抗体，可以作为COVID-19母婴垂直传播的证据，但这些证据还需加强，临床资料还有待完善。除了检测方法本身的局限性（如IgM的假阳性率相对高），还需详细调查一些潜在的分娩因素，比如是否先兆临产、是否羊水血性、胎盘边缘是否血窦破裂、是否前置胎盘或胎盘植入等其他因素导致的IgM阳性，而非真正的母婴垂直传播。
综上，从目前为数不多的COVID-19孕妇所分娩新生儿的病例报道来看，尚不足以得出COVID-19母婴垂直传播的结论，需要更多的研究来了解孕期COVID-19的发病机制和流行病学，包括孕母感染时机、妊娠并发症、胎儿胎龄的影响及不良结局之间的关系；需要收集更多病例的羊水、胎盘、脐血及血清学等多种样本数据；需要随访患儿临床表现及实验室检查数据的动态变化等以评估SARS-CoV-2母婴垂直传播的情况。正如JAMA刊发的述评[42]指出，艰难时期研究探索值得称赞，目前全球疫情尚未控制，母婴群体的感染风险需要高度关注。
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