2020, Vol. 22
2. 恩施土家族苗族自治州民族医院新生儿科, 湖北 恩施 445000;
3. 湖北民族大学附属民大医院新生儿科, 湖北 恩施 445000;
4. 恩施土家族苗族自治州妇幼保健院儿童保健科, 湖北 恩施 445000;
5. 恩施市中心医院儿科, 湖北 恩施 445000;
6. 恩施市中医医院儿科, 湖北 恩施 445000;
7. 利川市人民医院新生儿科, 湖北 利川 445400;
8. 利川市民族妇幼保健院新生儿科, 湖北 利川 445400;
9. 利川市民族中医院儿科, 湖北 利川 445400;
10. 利川东方和谐医院儿科, 湖北 利川 445400;
11. 宣恩县人民医院儿科, 湖北 宣恩 445500;
12. 建始县人民医院儿科, 湖北 建始 445300;
13. 建始县妇幼保健计划生育服务中心儿科, 湖北 建始 445300;
14. 鹤峰县中心医院儿科, 湖北 鹤峰 445800;
15. 咸丰县人民医院儿科, 湖北 咸丰 445800;
16. 巴东县人民医院儿科, 湖北 巴东 444300;
17. 来凤县人民医院儿科, 湖北 来凤 445700;
18. 南京医科大学附属儿童医院新生儿医疗中心, 江苏 南京 210008
新生儿急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是由严重原发疾病引起的肺部急性炎症反应，以顽固性低氧血症、呼吸窘迫、肺顺应性下降为主要临床特征，是新生儿临床危急重症。自1967年Ashbaugh等首次报道12例ARDS临床病例以来，至今已有53年历史，ARDS的定义和诊断标准处于不断发展和演进中[1-3]。2017年国际上首次提出新生儿ARDS蒙特勒诊断标准[4]（以下简称“蒙特勒标准”），这一诊断标准受到新生儿学界的广泛重视，将对新生儿ARDS的早期诊断、治疗和研究发挥积极的作用。根据国际新生儿ARDS研究中期报告，新生儿ARDS病死率大约为20%[5]。国内研究报道，在新生儿重症监护室（NICU）收治的新生儿中，ARDS病例占2.7%，ARDS病例占危重病例的3.2%，占机械通气患儿的16.5%，病死率为32.0%[6]。可见，ARDS仍然是导致新生儿死亡的重要原因之一。为了解湖北省鄂西南地区新生儿ARDS临床流行病学状况，为制订新生儿ARDS防治措施提供依据，本研究采用2017年发布的“蒙特勒标准”作为新生儿ARDS的诊断标准，在该地区17家医院新生儿科/儿科进行为期1年的新生儿ARDS临床流行病学调查，现将结果报告如下。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取湖北省恩施土家族苗族自治州内具有新生儿病房，并可应用机械通气治疗的17家综合医院、妇幼保健院和中医院（其中三级医院4家，二级医院13家）组成“鄂西南地区新生儿ARDS研究协作组”，选择2017年1月1日至12月31日各协作医院收治的新生儿住院病人为研究对象，进行回顾性临床流行病学调查研究。本研究经过湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院伦理委员会审批（批件号：201701002），并获得患儿监护人知情同意。
1.2 纳入标准凡符合“蒙特勒标准”[4]的新生儿均纳入本研究，其诊断标准为：（1）明确或可疑诱因（窒息、呛奶、胎粪吸入和感染等）后出现的急性发作（1周内）；（2）排除新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、新生儿暂时性呼吸增快（TTN）、肺表面活性物质（PS）相关遗传性缺陷或先天性畸形等引起的呼吸困难；（3）肺部影像学表现为双侧弥漫性不规则的透光度下降、渗出或白肺，这些改变不能用其他原因解释（如局部积液、肺不张、RDS、TTN或先天性畸形等）；（4）出现先天性心脏病无法解释的肺水肿，心脏超声可用于证实肺水肿原因；（5）出现氧合障碍，以氧合指数（oxygenation index, OI）高低评估氧合障碍程度。根据OI高低将新生儿ARDS严重程度分为：轻度（4≤OI < 8）、中度（8≤OI < 16）和重度（OI≥16）。
1.3 相关疾病诊断标准（1）新生儿呼吸衰竭：海平面、静息状态、吸入空气下PaO2≤50 mm Hg和/或PaCO2≥ 50 mm Hg，或吸入氧气下PaO2与吸入氧浓度（FiO2）之比（PaO2/FiO2）≤250 mm Hg[7]。
（2）新生儿败血症：根据中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的诊断标准进行诊断[8]。
（3）新生儿感染性休克：按照美国危重病学会2017年制定的关于足月儿脓毒性休克的诊断指南进行诊断[9]。
（4）多器官功能障碍综合征（MODS）：根据中华医学会儿科学分会急救学组制定的诊断标准进行诊断[10]。
（5）新生儿窒息：按照中国医师协会新生儿专业委员会制定的诊断标准进行诊断[11]。
（6）弥散性血管内凝血（DIC）：按照《实用新生儿学》（第5版）关于新生儿DIC的诊断标准进行诊断[7]。
1.4 调查方法采用回顾性流行病学调查方法，对符合新生儿ARDS诊断标准的全部病例进行个案资料收集，填写统一调查表，内容包括：（1）人口学基线情况：性别、入院年龄、出生体重、胎龄、出生医院（本院或外院）；（2）孕母情况：孕母年龄、产前地塞米松使用情况、宫内窘迫；（3）出生情况：出生方式、Apgar评分；（4）原发病情况：重度窒息、胎粪吸入综合征（MAS）、肺炎、早产等；（5）确诊ARDS时病情：生命体征（体温、呼吸、心率、血压）及临床表现（呼吸暂停、三凹征、鼻翼扇动、呻吟、全身青紫）；（6）病情严重程度；（7）血气分析及氧合情况（pH值、PaO2、PaCO2、FiO2、氧合障碍分度等）；（8）治疗方式、呼吸机上机时间及住院时间等。
1.5 质量控制各协作医院新生儿科或儿科主任担任学术与技术指导，对参与本项目研究骨干人员进行培训，统一调查时间、调查方法和诊疗标准，并指导本项目实施。各科主任作为单位责任人，与2名新生儿专科医师组成研究小组，指定专人负责数据收集和填写调查表，负责审核和质量控制，并签名认可。最后将病例资料汇总，由“鄂西南地区新生儿ARDS研究协作组”专家小组再次审核和质量控制。
1.6 统计学分析采用SPSS 24.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示；不符合正态分布的计量资料则以中位数[四分位数间距（QR）]表示；计数资料用例数和百分率（%）表示。
2 结果 2.1 基本情况恩施土家族、苗族自治州位于湖北省西南部山区，为少数民族居住区、四省一市（湖北省、湖南省、贵州省、四川省和重庆市）交界区和经济贫困区。本研究协作组由来自该自治州17家二级或三级医院新生儿科/儿科组成，共有床位240张。2017年全年共收治新生儿7 150例，其中足月儿3 689例（51.59%），早产儿3 461例（48.41%）；呼吸衰竭739例（10.34%），其中给予吸氧治疗470例（63.60%）和机械通气269例（36.40%）。
2.2 新生儿ARDS患儿一般情况在17家协作医院收治的7 150例新生儿中，确诊ARDS 66例，其中轻度23例（35%），中度28例（42%），重度15例（23%）；男48例（73%），女18例（27%）；足月儿30例（45%），早产儿35例（53%；32~ < 34周19例，34~36周16例），过期产1例（2%）；出生体重2 500~ < 4 000 g 37例（56%），< 2 500 g 27例（41%），≥4 000 g 2例（3%）；顺产26例（39%），择期剖宫产23例（35%），紧急剖宫产16例（24%），产钳助产1例（2%）。
2.3 围生期情况66例ARDS新生儿中，产妇年龄≥35岁10例（15%），≤18岁1例（2%），19~34岁55例（83%）；宫内窘迫30例（45%），无宫内窘迫25例（38%），不详11例（17%）；胎心监测发现心动过速2例（3%），心动过缓8例（12%），变异减速14例（21%），正常22例（33%），不详20例（30%）；羊水清40例（60%），Ⅰ°胎粪污染3例（5%），Ⅱ°胎粪污染2例（3%），Ⅲ°胎粪污染16例（24%），不详5例（8%）；1 min Apgar评分0~3分9例（14%），4~7分23例（35%），8~10分34例（51%）。
2.4 原发疾病66例ARDS患儿中，围生期窒息作为原发疾病占比最高（23例，35%），其次为肺炎（18例，27%）、败血症（12例，18%）、MAS（10例，15%）、休克（2例，3%）、肺出血（1例，2%）。其中肺内疾病（肺炎、MAS、肺出血）29例，占44%；肺外疾病（围生期窒息、败血症、休克）37例，占56%。
2.5 临床表现及合并症66例ARDS患儿入院中位日龄为生后2.0（QR：1.0，14.0）h，起病时间距原发疾病中位发生时间2.8（QR：0.9，16.3）h；其中在出生后 < 7 d发病53例（80%），≥7 d 13例（20%）。
患儿主要表现为起病急、气促、呻吟、青紫、吸气性三凹征等，严重者出现呼吸不规则、呼吸暂停、气道出现血性分泌物；两肺呼吸音减弱，部分病例可在两肺闻及湿性啰音。PaO2 < 50 mm Hg 66例（100%）；PaCO2 < 35 mm Hg 7例（11%），35~44 mm Hg 33例（50%），45~60 mm Hg 16例（24%），> 60 mm Hg 10例（15%）。
急性期胸部X线片特征表现：（1）双肺纹理增多、增粗、模糊，可见弥漫性小片状浸润影，伴代偿性肺气肿13例（20%）；（2）双肺大片状、不对称边缘模糊浸润影，以肺门部最为浓密17例（26%）；（3）双肺透亮度普遍降低，呈磨玻璃样，伴支气管充气征34例（52%）；（4）双肺野普遍密度增高，心脏轮廓不清，呈“白肺”改变2例（3%）；（5）其他：肺气漏3例（包括气胸2例、纵隔积气1例），右下胸膜粘连、增厚1例。
主要合并症：脑室内出血（IVH）12例，新生儿休克9例，动脉导管未闭（PDA）8例，缺血缺氧性心肌损害、坏死性小肠结肠炎（NEC）各5例，持续肺动脉高压（PPHN）、肺气漏（气胸2例、纵隔积气1例）各3例。发生MODS 21例，包括肾功能衰竭7例，DIC 5例，胃肠功能衰竭4例，心力衰竭3例及肝功能衰竭2例。
2.6 治疗66例ARDS患儿在针对原发病治疗的基础上，均给予了机械通气治疗，58例患儿给予了PS替代治疗。
机械通气治疗方式：（1）有创通气30例（45%），采用同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation, SIMV）、辅助/控制通气（assist/control, A/C）或压力调节容量控制通气（pressure regulated volume-control ventilation, PRVCV）；（2）无创通气21例（32%），采用无创间歇正压通气（non-invasive intermittent positive pressure ventilation, nIPPV）或鼻塞式持续正压通气（nasal continuous positive airway pressure, nCPAP）；（3）有创通气（SIMV、A/C、PRVCV）+无创通气（nIPPV或nCPAP）15例（23%）。通气治疗时间1~21 d（5±4 d）。对患儿出现的并发症及时进行积极的对症治疗和器官功能支持治疗，并根据患儿病情给予补充能量、维持内环境稳定、改善血液循环及恢复机体免疫功能等支持治疗。
2.7 转归在7 150例住院新生儿中，ARDS病例占0.92%（66/7 150）；ARDS病例占呼吸衰竭病例的8.9%（66/739），占机械通气病例的24.5%（66/269）。66例ARDS患儿住院治疗1~65 d（16±11 d），其中治愈50例（76%），放弃治疗9例（14%），好转4例（6%），死亡3例（4%）。随访发现，在放弃治疗的9例中，7例死亡，2例转入上级医院治愈。本组新生儿ARDS死亡病例共10例，病死率为15%（10/66）；治愈、好转56例，存活率为85%（56/66）。
3 讨论新生儿ARDS是临床常见的危急重症，对于新生儿ARDS的认识，是建立在对成人和儿童ARDS认识和研究基础之上的。由于国内外没有统一的新生儿ARDS诊断标准，新生儿ARDS诊断一直沿用成人和儿童的诊断标准[1-3, 6]。因而，无论是在临床诊疗，还是在基础研究方面均滞后于成人和儿童。新生儿是人生的一个特殊时期，经历了由胎儿向新生儿的巨大转变，具有不同的解剖生理特点，新生儿ARDS的病因与成人和儿童存在很大差异，引起新生儿ARDS的11个围生期因素均不能满足儿童急性肺损伤共识会议（PALICC）提出的儿童ARDS标准，新生儿ARDS的临床监护、诊断与治疗方法与成人和儿童也存在很大差异[3-5]。2017年，在欧洲儿科与新生儿重症监护协会（ESPNIC）和欧洲儿科研究协会（ESPR）共同支持下，国际性多中心多学科协作组首次发布“蒙特勒标准”[4]，为新生儿ARDS的诊断提供了可靠依据。该诊断标准对临床应用中的一些重要问题，如新生儿ARDS诊断的适用年龄、5条具体诊断标准、新生儿ARDS的病因、新生儿ARDS诊断的排除标准、肺部影像学特点等均加以详细说明。
目前，有关新生儿ARDS大样本临床研究较少。2018年，江苏省新生儿ARDS研究协作组报道了江苏省开展的前瞻性多中心研究资料，结果显示：新生儿ARDS在住院新生儿病例中的占比为2.7%，治愈率为61.9%，病死率为32.0%[6]。本研究基于“蒙特勒标准”，对鄂西南地区17家二级或三级医院收治的新生儿ARDS进行临床流行病学研究，结果显示：在住院新生儿中，ARDS构成比为0.92%，治愈/好转率为85%，病死率为15%。本组新生儿ARDS在住院新生儿中的构成比低于江苏省报告资料[6]，可能与两项研究采用的诊断标准不同及所调查的地区不同有关。本组新生儿ARDS病死率低于江苏省报告资料[6]，这可能与两项研究中新生儿ARDS病情程度不同有关，在本组病例中，重度ARDS仅占23%，而江苏省报告资料中重症ARDS占48.9%[6]。唐烁等[12]采用“蒙特勒标准”诊断新生儿ARDS进行了单中心研究，在报道的204例ARDS病例中，轻度ARDS 137例（67.2%），中度ARDS 49例（24.0%），重度ARDS 18例（8.8%）；新生儿ARDS好转、治愈率为79.9%，病死率为20.1%。该研究ARDS病例以轻度、中度为主，好转、治愈率及病死率与本研究结果相似。
新生儿ARDS病因多种多样，常见于围生期因素，但不限于围生期因素，即非围生期病因亦可引起新生儿ARDS。肺源性疾病可以是新生儿ARDS的病因，非肺源性疾病也可以是其病因。此外，根据发病时间的早晚还可分为围生期病因和非围生期病因。分析本组ARDS病例的原发疾病，其中肺源性疾病（MAS、肺炎、肺出血等）占44%，非肺源性疾病（围生期窒息、败血症、休克等）占56%。发病时间在出生后7 d内53例（80%），7 d后13例（20%），以围生期病因为主，主要有围生期窒息、早发性败血症、肺炎、MAS等。在引起本组病例原发疾病的高危因素中，低Apgar评分占49%，宫内窘迫占45%，胎心监测异常占36%，羊水胎粪污染占32%，高龄产妇占15%。由此可见，围生期窒息和感染可能是是鄂西南地区新生儿ARDS发病的主要病因。既往本地区新生儿窒息流行病学调查及围生期高危因素分析结果显示，新生儿窒息发生率为3.29%，病死率为3.68%，均明显高于全国平均水平（分别1.67%和1.39%）[13]，可能与该地区的文化背景、经济条件及地域特点有关。因此，加强新生儿复苏技术的培训和临床规范化应用，做好围生期感染的防治是降低新生儿ARDS发病和死亡的关键环节。
近年来，临床研究表明，选择性剖宫产是新生儿ARDS发生的重要危险因素，胎龄37~39周剖宫产者ARDS发生率明显高于同胎龄阴道分娩者[14]。Berthelot-Ricou等[15]报道，晚期早产儿选择性剖宫产分娩可增加呼吸窘迫及入住NICU的风险。Bouziri等[16]报道23例足月或近足月新生儿ARDS，其中91.3%为剖宫产娩出，78.3%是进入产程前剖宫产娩出，故认为剖宫产是新生儿ARDS的触发原因。本组66例ARDS患儿中，剖宫产率较高（39例，59%），提示剖宫产可能是本组ARDS患儿发病的高危因素之一。推测其机制是：剖宫产出生的新生儿没有经历阴道分娩过程中的产道挤压和应激反应，胎儿和新生儿肺液清除过程受阻，加之肾上腺皮质激素分泌减少对PS的合成、分泌与释放产生影响，从而触发新生儿呼吸窘迫的发生[17-18]。因此，尽量减少选择性剖宫产，可能有利于降低新生儿ARDS的发生。
本组ARDS患儿主要临床表现为起病急，呼吸症状明显，如气促、呻吟、青紫、吸气性三凹征等，严重者出现呼吸不规则、呼吸暂停、气道出现血性分泌物；两肺呼吸音减弱，部分病例可在两肺闻及湿性啰音；全部患儿均有明显低氧血症，部分伴有高碳酸血症。急性期胸部X线片特征表现为：轻度患儿为双肺纹理增多、增粗、模糊，可见弥漫性小片状浸润影，伴代偿性肺气肿；中度患儿可见双肺大片状、不对称边缘模糊浸润影，以肺门部最为浓密；重度患儿可见双肺透亮度普遍降低，呈磨玻璃样，伴支气管充气征，甚至呈“白肺”改变。主要合并症为IVH、休克、PDA、缺血缺氧性心肌损害、NEC和PPHN等，严重者可发生MODS。这些临床特点与既往文献报道[6, 18]相似。
综上，鄂西南地区住院新生儿中，新生儿ARDS构成比和病死率均较低。围生期窒息、羊水胎粪污染及剖宫产等与本组ARDS的发生密切相关。引起鄂西南地区新生儿ARDS发生的原发疾病主要有围生期窒息、肺炎、MAS、败血症等。加强围生期窒息的防治，搞好新生儿复苏技术培训与临床应用，有效控制新生儿感染，采取综合治疗可减少新生儿ARDS的发生，降低病死率。
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