2021, Vol. 23
新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)是新生儿科重症监护病房(NICU)中发生呼吸衰竭的首位原因[1]。出生后尽早使用经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)、选择性给予肺表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)已成为NRDS的优化管理方案[2]。但对小于30周的早产儿，仍有13.5%的患儿出生一开始就需要接受有创机械通气，39.9%的患儿则在生后1周内因无创通气治疗失败需插管上机[3]。由于高频振荡通气(high-frequency oscillatory ventilation, HFOV)具有高频率、低潮气量、低肺泡压力的特点，以及独特的气体交换机制，又因其具有肺保护作用，且不会增加早产儿脑损伤的发生率，使HFOV有望成为治疗NRDS首选通气模式[4-6]。文献报道在接受HFOV治疗的新生儿中，约1/3为NRDS早产儿[7]。在国内，HFOV往往作为一种在常频机械通气(conventional mechanical ventilation, CMV)应用失败后的营救性治疗措施，但对于严重呼吸衰竭新生儿，HFOV并非必须在CMV治疗无效时才可应用，早期应用可能更有利于提高治疗效果[8]。但使用HFOV呼吸机后，如何撤离？目前尚无统一的标准，国内大多数临床医生往往担心撤机失败而更多选择过渡到CMV，再逐步撤离呼吸机。但这可能会减少单独使用HFOV降低支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)发生率的益处[9]。国外曾报道过HFOV后可以直接拔管撤机[10-11]，但未对两种撤机方式进行进一步对比，国内目前缺乏对该领域的报道。本研究通过前瞻性随机病例对照试验，比较NRDS早产儿HFOV后两种撤机方式的安全性，以指导临床实践。
1 资料与方法 1.1 研究对象及分组本研究为前瞻性随机对照试验。研究对象为2019年1月1日至2020年6月30日于厦门市妇幼保健院NICU住院治疗的NRDS早产儿。纳入标准：(1)确诊NRDS患儿，NRDS诊断标准参考第5版《实用新生儿学》[1]；(2)胎龄≤32+6周或体重≤1 500 g早产儿；(3)本院出生，生后1 h内入院；(4)首选HFOV模式，有创机械通气治疗时间大于24 h。排除标准：(1)先天畸形者；(2)遗传代谢病者；(3)生后24 h内发现Ⅲ~Ⅳ级颅内出血者；(4)家属不同意使用HFOV或PS者；(5)有创机械通气期间家属放弃治疗或患儿死亡者。
采用随机数字法将研究对象分为HFOV直接撤机组(观察组)和HFOV转为CMV撤机组(对照组)，使用不透光的密闭信封保存随机分组方案，按入组顺序依次拆开信封，按照信封内的分配方案确定患儿的分组情况。
本研究已在中国临床试验注册中心(http://www.chictr.org.cn)注册，注册号为ChiCTR2000038281，并通过我院医学伦理委员会批准(KY-2019-019)，患儿监护人均签署知情同意书。
1.2 样本量根据撤机失败率计算样本量，文献[10-12]报道HFOV直接撤机失败率为10%~21%，HFOV转为CMV撤机失败率为26.1%~55.6%，各取其均值，选取α=0.05，β=0.2，由PASS 11软件计算总样本量为96例，分为2组，每组至少48例。
1.3 呼吸机使用 1.3.1 HFOV上机指征入组患儿符合以下三种情况之一，给予上机，首选HFOV模式。具体如下：(1)生后有自主呼吸，立即给以NCPAP，压力6~8 cm H2O，吸氧浓度(FiO2)0.4，密切观察，根据临床、氧合及灌注情况及时调整参数，当出现以下情况之一[13]，给予上机治疗：①严重高碳酸血症[pH < 7.25, 动脉血氧分压(PaO2) < 50 mm Hg，动脉血二氧化碳分压(PaCO2) > 60 mm Hg]；②低氧血症(FiO2 > 0.4时，PaO2 < 50 mm Hg)，排除复杂型先天性心脏病；③频繁呼吸暂停(可自行恢复的呼吸暂停发作 > 3次/h或24 h内出现1次需要气囊-面罩正压通气的呼吸暂停发作)。(2)经气管插管-给药-拔管(INSURE)技术失败上HFOV：INSURE后，病情无好转或恶化，符合情况(1)的上机指征者，视为INSURE治疗失败。(3)生后无呼吸、喘息样呼吸或自主呼吸微弱，则直接气管插管上HFOV。
1.3.2 呼吸机参数设定所有NRDS患儿均首选HFOV(斯蒂芬STEPHANIE，德国，可以高频、常频自由转换)，初调参数如下：吸气时间百分比33%，频率10~14 Hz，FiO2 0.4~0.6，平均气道压(MAP)12~15 cm H2O，振幅20~35 cm H2O。根据血气分析调整呼吸机参数，调节PaO2首选上调或下调FiO2，其次是MAP；调节PaCO2首选上调或下调振幅，其次是吸气时间。维持血气分析pH 7.30~7.50，PaO2 55~65 mm Hg，PaCO2 35~55 mm Hg，或经皮血氧饱和度(TcSO2)监测在90%~95%之间，胸片右侧横膈在第8~9后肋之间[13]。
1.4 呼吸机撤离(1) HFOV直接撤机指征[14]：当MAP≤8 cm H2O，FiO2≤0.4，振幅≤20 cm H2O，频率10~14 Hz，血气分析pH 7.30~7.50，PaO2≥60 mm Hg，PaCO2 < 55 mm Hg，TcSO2在90%~95%时，维持2 h，且自主呼吸规则有力，可以考虑撤机。(2)HFOV转为CMV撤机指征[15]：当MAP < 10 cm H2O，FiO2≤0.4，振幅 < 25 cm H2O，血气分析pH 7.30~7.50，PaO2≥55 mm Hg，PaCO2 < 55 mm Hg，TcSO2在90%~95%时，可以过渡到CMV，选用同步间歇指令(SIMV)+压力支持(PSV)模式，参数：吸气峰压(PIP)18~20 cm H2O，呼气末压(PEEP)5~7 cm H2O，MAP 9~10 cm H2O，FiO2 0.4，频率30~50 bpm，吸气时间0.3~0.4 s，PSV设置压力为PIP的60%~80%。根据血气分析调整呼吸机参数，当参数达到PIP 16~18 cm H2O，PEEP 3~4 cm H2O，MAP 6~8 cm H2O，FiO2 < 0.4，频率 < 15 bpm，吸气时间0.3~0.4 s，血气分析pH 7.35~7.45，PaO2≥55 mm Hg，PaCO2 < 55 mm Hg，TcSO2在90%~95%时，且自主呼吸规则有力，维持2 h，可以考虑撤机。
1.5 撤机后的无创呼吸支持(1) 所有患儿撤机拔管后给予无创间歇正压通气(NIPPV)(科曼NV8，深圳)，参数设置：PIP 16~18 cm H2O，PEEP≤5~6 cm H2O，频率30~50 bpm，吸气时间0.5 s，FiO2 0.3~0.4，根据血气分析调整NIPPV参数，维持TcSO2在90%~95%。当PIP < 14 cm H2O，PEEP < 4 cm H2O，FiO2 < 0.3，频率 < 15 bpm，吸气时间0.5 s，血气分析正常，可以撤离NIPPV[16]，改为NCPAP(科曼NV8，深圳)，之后头罩给氧直至停氧。
(2) 撤机失败的界定：撤离呼吸机后72 h内患儿又出现呼吸窘迫，符合上机指征之一者，需要重新插管机械通气即为撤机失败。
1.6 PS的使用方法所有患儿均使用猪肺表面活性物质(固尔苏，意大利凯西制药公司)，选择性应用PS策略，上机后给予首剂PS 200 mg/kg，8 h后若呼吸机参数FiO2 > 0.4，MAP≥8 cm H2O，临床症状未见明显改善，则可以考虑使用第2剂或第3剂，均为每剂100 mg/kg，总最大使用剂量不超过400 mg/kg[2-17]。
1.7 其他治疗方法所有患儿均接受早期枸橼酸咖啡因治疗[2]，生后24 h内使用首剂负荷量20 mg/kg，24 h后给予维持量每天5 mg/kg。其他常规对症支持治疗两组相同。
1.8 观察指标主要指标：两组患儿撤机后72 h内的撤机失败率。
次要指标：(1)两组患儿有创机械通气时间、总机械通气时间、总用氧时间及撤机前2 h、撤机后2 h、撤机后24 h的血气分析结果；(2)两组患儿并发症发生率，包括气漏综合征、呼吸机相关性肺炎(VAP)、BPD、脑室周围白质软化(PVL)、坏死性小肠结肠炎(NEC)、早产儿视网膜病(ROP)、颅内出血(IVH)，诊断标准参考第5版《实用新生儿学》[1]；(3)比较两组患儿出院时的转归，治愈：患儿出院时满足以下4条指征，①体重达到2 000 g以上；②纠正胎龄≥36周；③经口全肠道喂养每天150~180 mL/kg；④能够适应外界环境温度。好转：患儿出院时满足以下4条指征，①体重1800~2 000 g；②纠正胎龄≥35周；③经口喂养奶量每天120~150 mL/kg；④能够适应外界环境温度。
1.9 统计学分析采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用两样本t检验；非正态分布计量资料以中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数、发生率或构成比(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料研究期间符合纳入标准者120例，采用随机数字法随机分为观察组和对照组各60例。研究中符合排除标准19例，其中观察组上机期间家属放弃治疗或死亡5例、先天畸形4例、生后24 h内发现Ⅲ~Ⅳ级颅内出血1例，最终纳入分析50例；对照组上机期间家属放弃治疗或死亡4例、先天畸形4例、家属不同意使用PS 1例，最终纳入分析51例。两组患儿性别构成、胎龄、出生体重、出生方式、多胎比例、宫内窘迫发生率、Apgar评分、孕母产前激素使用情况、胎膜早破 > 18 h比例、孕母绒毛膜羊膜炎比例、孕母妊娠合并症比例和NRDS严重程度差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 1。
| 表 1 两组患儿一般资料比较 |
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观察组撤机失败率为8%(4/50)，略低于对照组的14%(7/51)，两组差异无统计学意义(P=0.356)。
2.3 两组患儿撤机前后血气分析和上机时间、用氧时间比较两组患儿撤机前2 h、撤机后2 h及撤机后24 h血气分析各指标差异均无统计学意义(P > 0.05)。观察组的有创机械通气时间较对照组缩短(P < 0.001)，而总机械通气时间、总用氧时间差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。
| 表 2 两组患儿撤机前后血气分析和上机时间、用氧时间比较 |
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两组气漏综合征、VAP、BPD、ROP≥Ⅱ期、IVH、PVL和NEC≥Ⅱ期发生率差异均无统计学意义(P > 0.05)，见表 3。
| 表 3 两组患儿并发症比较[例(%)] |
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观察组中，出院时48例(96%)治愈，2例(4%)病情好转；对照组中，出院时48例(94%)治愈，3例(6%)病情好转。两组治愈率差异无统计学意义(P=1.000)。
3 讨论我国多中心研究显示[18]，胎龄24~25周、26~27周、28~29周、30~31周早产儿的NRDS发生率分别为100.0%、90.0%、85.0%、85.1%，说明胎龄越小，NRDS发生率越高。一项随机对照研究表明，对于产前未使用糖皮质激素的极低出生体重儿而言，HFOV减少了机械通气时间、PS治疗和重新插管的需要，缩短了住院时间，从而降低了住院费用[5]。在我们团队的前期研究中[6]，同样发现，与CMV相比，HFOV治疗NRDS早产儿是安全可靠的，并不会增加早产儿脑损伤的发生率，且可以缩短机械通气时间，减少并发症的发生。2019年欧洲NRDS防治指南中则建议NRDS早产儿的机械通气方式的初步选择由临床团队自行决定[2]，国外有学者建议对有经验的NICU应该考虑将HFOV作为极早产儿机械通气的首选方式[19]，因此，我科对于NRDS早产儿需要使用有创机械通气时，一般首选HFOV。
但使用HFOV后如何撤机，目前没有统一结论。临床上有两种选择，一是直接拔管撤机，二是过渡到CMV再撤离[15]。Clark等[20]对比了HFOV两种不同撤机方式对治疗结局的影响，结果显示：与HFOV使用72 h后转为CMV拔管撤机相比，持续使用HFOV直至拔管，BPD发生率更低。van Velzen等[10]报道，对小于37周的早产儿，当MAP < 8 cm H2O，FiO2 < 0.3时，从HFOV直接撤机是安全可行的，其拔管成功率达90%。最近的研究同样证实了在极低出生体重儿中，直接从HFOV撤机是可行的，其拔管成功率为83%[11]。但这些研究均为观察性研究，并未将两种不同的撤机策略进行比较，因此，我们通过单中心随机病例对照研究，在常规对症支持治疗、使用枸橼酸咖啡因和撤机后序贯NIPPV两组均相同的情况下，比较两种撤机方式的安全性。
呼吸机能否成功撤离，与机械通气时间、胎龄、原发病的性质和严重程度、并发症密切相关。其中较小的胎龄和长期的机械通气是导致撤机失败的独立危险因素[21]。撤机失败通常被定义为在预先设定的观察窗口期内需要再次插管，目前对于早产儿撤机失败尚无统一定义，不同研究的观察窗口期差异较大，从12 h到7 d不等，其中最常使用的时间为48 h、72 h和7 d[22]。本研究将撤机失败定义为拔管后72 h内需要重新插管，而不是更短或更长的时间。因为观察窗口期过短可能导致高估促进拔管的干预措施的有效性，过长的观察窗口期则可能会纳入一部分由于新发生的疾病，如肺炎、脓毒症或NEC而不是原发病导致拔管失败的患儿[23]。本研究观察组撤机失败率为8%，与文献报道基本一致[10-11]，对照组撤机失败率为14%，两组患儿在撤机失败率方面差异无统计学意义。两组患儿撤机前2 h、撤机后2 h、撤机后24 h的血气分析各指标差异无统计学意义，进一步证实了从HFOV直接撤机是安全可行的。而且从HFOV直接撤机可以明显缩短有创机械通气时间，而过渡到CMV撤机则显著延长有创机械通气时间。已有研究表明，延长呼吸机使用时间与不良神经发育结果和BPD有关[24-25]。本研究发现与对照组相比，观察组患儿的VAP、BPD、ROP、各级别的IVH和PVL均有下降趋势，出院时的治愈率有上升趋势，但差异无统计学意义，可能与样本数较少有关。因此，对于胎龄≤32+6周或出生体重 < 1 500 g的早产儿，采取直接从HFOV撤机的策略是安全的，且可以减少有创呼吸机使用时间，值得临床推广应用。
本研究的不足主要在于是单中心研究，样本量偏少，也未对肺部和神经发育远期结局进行评估。因此，HFOV直接撤机的安全性和有效性还有待多中心随机对照研究进一步证实。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：何明嫄：研究设计、采集和分析数据、论文撰写；林玉聪、吴琳琳、祝垚、黄静：临床操作、数据收集；沈蔚、唐丽霞：研究设计、统计指导；林新祝：研究设计、指导、论文修改、经费支持。
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