2021, Vol. 23
新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)是NICU中最常见的导致呼吸衰竭的病因，胎龄越小发病率越高，临床表现为进行性加重的呼吸困难，肺部X线表现为毛玻璃状改变及支气管充气征。尽管由于产前糖皮质激素的应用、生后及时补充肺表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)，近年来治愈率明显提高，有创通气明显减少，但由于重症RDS往往合并有严重的低氧血症、呼吸衰竭，仍然要给予常频或高频机械通气治疗。但机械通气治疗的同时也给患儿带来了支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)、神经系统损伤及早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity, ROP)等早期并发症的高风险。那么如何及时安全地撤离有创呼吸机，提高撤机成功率，减少各种早期并发症的发生，成为临床医生在给予有创呼吸机支持的同时，应该及时思考的问题[1]。咖啡因在临床上主要用于治疗早产儿呼吸暂停，而撤机后频发呼吸暂停又是再插管的主要原因，且咖啡因的最适治疗时间及治疗剂量并没有达成共识[2]，因此本研究通过前瞻性随机对照试验，探讨在撤机前1 h加用1剂维持量的枸橼酸咖啡因，以期提高早产儿RDS撤机成功率，减少患儿对有创呼吸机的依赖，减轻临床并发症。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2017年1月至2019年12月厦门市妇幼保健院新生儿科收治的早产儿为研究对象。纳入标准：(1)胎龄≤32周并伴RDS的早产儿，RDS诊断标准参照第4版《实用新生儿学》[3]；(2)需要有创呼吸机支持≥24 h；(3)出生后12 h内入院；(4)住院时间≥4周且完成头颅MRI检查。排除标准：(1)各种原因放弃治疗或自动出院的患儿；(2)患紫绀型先天性心脏病者；(3)先天性消化道畸形需手术治疗者；(4)患先天性遗传代谢性疾病者。本研究获得厦门市妇幼保健院医学伦理委员会批准(KY-2020-056)，并已获得患儿监护人知情同意书。
1.2 样本量根据国外的研究资料显示，没有应用咖啡因的RDS早产儿48 h撤机失败率大约为30%，应用咖啡因治疗后撤机失败率降低至15%左右[4]。设定P < 0.05有统计学意义，α值取0.05，β值取0.1，通过查表法得出本试验中观察组和常规组所需要的病例数，分别为每组样本量160例左右。
1.3 研究方法本研究为前瞻性随机对照研究。纳入符合纳入及排除标准的RDS早产儿338例，根据随机数字表法，入院时将患儿随机分为观察组和常规组，每组169例。两组患儿均给予早期咖啡因常规治疗，即入院后给予负荷量(20 mg/kg)枸橼酸咖啡因注射液静脉滴注治疗(规格1 mL:20 mg，国药准字H20163401，成都苑东生物制药股份有限公司)，24 h后给予维持量(5 mg/kg)咖啡因治疗，观察组在撤机前1 h加用1剂维持量咖啡因(5 mg/kg)，其余治疗措施，如置保温箱、胃肠外营养、抗感染治疗两组相同。
1.4 观察指标采集患儿的一般资料，包括性别、胎龄、出生体重、产前是否使用足疗程激素、有无窒息史、窒息程度、胎膜早破≥18 h、母亲产前感染(发热、绒毛膜羊膜炎、B组溶血性链球菌感染)及机械通气时间、PS使用情况等；主要观察指标：撤机后48 h内的再插管率；次要观察指标：呼吸暂停发作次数，撤机后2 h血气分析及生命体征的变化，以及近期并发症，包括BPD、NEC、ROP及脑损伤[颅内出血(IVH)Ⅱ~Ⅳ级、脑白质损伤(PVL)]的发生情况。并发症诊断标准参照第4版《实用新生儿学》[3]。
1.5 呼吸支持两组患儿均符合新生儿有创机械通气指征[5]：(1) 频发呼吸暂停，药物和持续气道正压通气(CPAP)治疗无效；(2)吸入氧浓度(FiO2) > 0.8，动脉血氧分压(PaO2) < 50 mm Hg(紫绀型先天性心脏病除外)；(3)持续高碳酸血症，动脉血二氧化碳分压(PaCO2) > 60 mm Hg；(4)全麻术后的新生儿。入院后患儿均给予有创高频呼吸机辅助通气，新生儿呼吸机型号为SLE5000，通气模式为高频振荡通气(HFOV)，初调参数：FiO2 0.3~0.4，振荡压力18~20 cm H2O，吸呼比(I : E)1 : 1，频率12~15 Hz，平均气道压(MAP)8~10 cm H2O。撤机标准[6]：当MAP≤7~8 cm H2O，FiO2≤0.25~0.30，经皮氧饱和度(TcSaO2)维持在90%~95%，胸片提示肺部充气良好，右横膈顶部位于第8~10肋间隙，动脉血气分析中pH≥7.25，PaCO2≤55 mm Hg，即可考虑撤机。撤离有创呼吸机支持后，均给予无创呼吸机支持，模式为经鼻间歇正压通气(NIPPV)，初调参数为：吸气峰压(PIP)16 cm H2O、呼气末正压(PEEP)6~8 cm H2O、吸气时间(IT)0.5 s、呼吸频率(RR)40 bpm。
1.6 PS的使用入院后患儿均给予气管内注入PS治疗(规格70 mg，国药准字H20052128，华润双鹤药业股份有限公司)，治疗剂量为70~100 mg/kg，如肺透明膜消散不明显，FiO2≥0.4，可再次给予PS治疗，总最大剂量为300 mg/kg。
1.7 再插管的指征撤机失败定义：48 h内需再次给予气管插管有创呼吸机支持；再插管标准为[7]：(1)呼吸窘迫进行性加重(呼吸急促、三凹征明显)；(2)呼吸暂停频繁发作需面罩正压通气≥2次/h；(3)需要FiO2 > 60%才能维持血氧饱和度(SpO2)≥90%持续30 min以上；(4)间隔30 min以上的两次动脉血气分析中，pH < 7.2及PaCO2 > 60 mm Hg。
1.8 统计学分析应用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用两样本t检验；计数资料采用例数或构成比(%)表示，组间比较采用卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料两组患儿在性别、出生体重、胎龄、产前使用足疗程激素、胎膜早破≥18 h、母亲感染(绒毛膜羊膜炎、发热、B族溶血性链球菌感染)、窒息程度、机械通气时间及PS使用情况等方面比较差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性，见表 1。
| 表 1 两组患儿基本资料比较 |
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常规组撤机后48 h内有14例(8.3%)患儿需要再次行气管插管给予呼吸机支持，观察组为5例(3.0%)，常规组撤机后48 h内的再插管率高于观察组(χ2=4.517，P=0.034)。常规组撤机后48 h内有49例(29.0%)发生呼吸暂停(≥2次/d)，观察组为28例(16.6%)，常规组呼吸暂停发生率高于观察组(χ2=5.963，P=0.015)。
2.3 两组患儿撤机后2 h血气分析、血糖及生命体征情况撤机后2 h，观察组pH值较常规组升高，PaCO2较常规组降低(P < 0.05)；两组患儿PaO2、血糖、心率、平均血压等比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。
| 表 2 两组患儿撤机后2 h血气分析、血糖及生命体征比较 (x±s) |
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两组患儿住院期间并发症BPD、ROP、NEC、PVL的发生率和病死率比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)；观察组IVH发生率低于常规组(P=0.048)。见表 3。
| 表 3 两组患儿近期并发症及病死率的比较[例(%)] |
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NRDS目前公认的最佳治疗策略为CPAP联合PS治疗，理念是使无创呼吸支持最大化, 有创机械通气最小化。尽管如此许多重症RDS患儿仍然需要有创机械通气治疗，但有创机械通气时间越长呼吸机相关性损伤的风险越大，并且会增加患儿的病死率和近远期不良并发症的发生率[8]，如呼吸机相关性肺炎、气胸、BPD、脑损伤的发生率及病死率都会升高[9]；对于≤32周的重症RDS早产儿，BPD是临床上最为常见也是最为棘手的并发症之一，在对BPD患儿病因的相关因素研究中发现，有创机械通气时间要比胎龄和吸入氧浓度超过60%气体的时间相关性更大[10]。因此，缩短患儿的有创机械通气时间，避免再次气管插管是临床医生在患儿撤机前就应该及时思考的问题。
由于早产儿呼吸中枢发育不成熟，撤机后容易发生呼吸暂停，呼吸暂停频繁发作成为RDS早产儿再次气管插管的主要原因。Shalish等[11]的研究中发现，在对一项出生体重 < 1 250 g的早产儿撤机失败的原因分析中发现，呼吸暂停和心动过缓患儿占再次气管插管患儿的65%。研究发现撤机后再次气管插管会导致有创机械通气时间延长，从而引起患儿对氧的依赖和需求增加，增加BPD的发生率和病死率，同时IVH的风险也会增高[12]。因此成功撤离有创呼吸机支持，避免RDS患儿因频发呼吸暂停、高碳酸血症导致的再次气管插管是临床上的治疗目标。目前欧洲RDS管理指南推荐治疗早产儿RDS的药物除了使用PS替代治疗外，还需早期联用甲基黄嘌呤类药物兴奋呼吸中枢治疗，避免呼吸暂停反复发作，枸橼酸咖啡因注射液是此类药物的首选[13]。
国外多项临床研究发现生后48 h内(早期使用)应用枸橼酸咖啡因治疗呼吸暂停更有助于降低极低出生体重儿IVH、BPD、ROP等近期不良结局的发生。本研究中两组患儿均在入院后(生后12 h内)即给予首剂负荷剂量(20 mg/kg)的枸橼酸咖啡因注射液治疗，24 h后使用维持剂量5 mg/kg治疗呼吸暂停，研究表明，咖啡因治疗能迅速有效地提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，降低呼吸暂停的发作频率，提高左心室每搏输出量，提高每分钟通气量和潮气量，改善肺功能，从而提高患儿的动脉血氧分压，改善临床氧合状态，降低撤机失败率[14]。且咖啡因治疗早产儿呼吸暂停是安全的，有效治疗浓度的安全范围较宽，有效血药浓度为5~50 mg/L，在治疗范围之内的剂量，所监测到的血药浓度为5~20 mg/L，且与胎龄无关，因此在治疗过程中无需常规监测血药浓度[15]。文献报道，在拔管前给予咖啡因治疗可以提高撤机成功率[1]。枸橼酸咖啡因易溶于水，在静脉滴注开始的几分钟内即可起效，达到峰浓度时间为30 min至2 h，因此，本研究在撤机前1 h加用1剂维持量(5 mg/kg)枸橼酸咖啡因注射液，可以在撤机时使咖啡因达到峰浓度，使得疗效最佳，达到避免再次气管插管，提高撤机成功率，缩短机械通气时间的目的。
本研究结果表明，在胎龄≤32周的需要有创呼吸机支持的RDS早产儿中，观察组由于在撤机前1 h加用了1剂维持量的枸橼酸咖啡因注射液，48 h内再次需要气管插管率和呼吸暂停的发作次数较常规组明显降低，撤机后2 h的血气分析中pH值升高，PaCO2降低，IVH的发生率降低。因此，我们认为，观察组由于撤机前使用咖啡因，可增加患儿每分钟通气量，提高对二氧化碳敏感性，减少周期性呼吸和低氧血症的发生，改善早产儿呼吸功能，使pH值升高并降低PaCO2，呼吸暂停发生率明显降低，再次气管插管的发生率也随之降低[16]。由于早产儿在有创呼吸机支持下，血流动力学不稳定，会引起颅内压增高，所以，本研究中发现观察组患儿由于再次气管插管率低，有创通气时间缩短，IVH的风险也有所降低。但两组患儿病死率没有差异，BPD和ROP的发生率没有降低，可能与两组患儿本就常规给予咖啡因5 mg/kg的维持量治疗，以及这两种疾病与胎龄的相关性更大有关。另外目前还没有单一的药物可以减少BPD的发生及减轻BPD的严重程度，未来尚需要大量的基础及临床研究以建立预防及治疗BPD的最佳方案[17]。研究表明两组患儿的血糖、心率、平均血压等指标比较差异无统计学意义，也没有增加NEC及ROP风险，提示撤机前1 h加用1剂维持量的咖啡因是安全的、有效的。
综上所述，通过本研究发现，在对胎龄≤32周的RDS早产儿撤离呼吸机前1 h加用5 mg/kg维持量枸橼酸咖啡因注射液治疗，可以有效地降低再次气管插管的风险，减少撤机后呼吸暂停的发作，降低高碳酸血症的发生，提高血pH值，降低IVH的发生率，且未增加患儿其他不良反应、并发症等不良结局。本研究存在的不足为单中心研究，样本量少，可能存在结果偏倚，且未涉及出院后远期随访资料，今后需扩大样本量和进行随机对照双盲多中心研究进一步证实。
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