1 病例介绍

患儿，女，1岁10月龄，因发现外阴部反复水疱样皮疹半年余就诊。患儿1岁左右无明显诱因出现外阴红斑，家属考虑“尿布皮炎”，未予特殊处理。后皮疹逐渐扩大，并出现水疱样改变，无疼痛及瘙痒，皮疹范围逐渐扩大，多次在当地医院就诊，诊断“外阴湿疹可能”，予以抗过敏等药物（具体药名不详）治疗，疗效不佳。遂就诊于我科门诊，诊断：（1）传染性软疣可疑，（2）性传播疾病可疑。考虑皮疹部位特殊，予以诊断性刮疣治疗，外用重组人干扰素抗病毒、转移因子口服溶液提高患儿免疫力、臭氧水疗外洗等治疗，效果不佳。皮疹仍在扩大。患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生体重3.2 kg，母乳喂养。患儿父母身体健康，非近亲结婚，否认性病接触史，家族中无类似疾病患者。入院后体检：神志清楚，精神反应好；口唇无发绀，咽部无充血，扁桃体无肿大，全身浅表淋巴结未扪及肿大，心肺腹检查未见异常，阴道口及小阴唇可见群集分布的水疱样皮疹（图 1）。实验室检查：血常规、肝肾功能、心肌酶、电解质、凝血功能正常；输血前四项、单纯疱疹病毒抗体、醋酸白试验、梅毒确诊试验均阴性。皮肤镜：镜下可见外阴部皮损，部分呈可疑疣状增生，内可见线状、点状血管分布，外周红晕，未见到圆形或四叶草状白色无结构区域。

2 诊断思维

1岁10月龄女童，反复外阴皮疹，无自觉症状，应从多方面考虑。首先应考虑儿童常见感染性疾病，如传染性软疣、单纯疱疹等，还需排除儿童少见的性传播疾病，如梅毒、尖锐湿疣、艾滋病病毒感染等。传染性软疣可发生于任何部位，典型皮损为直径3~5 mm的半球形丘疹，呈灰色或珍珠色，表面有蜡样光泽，中央有脐凹，内含乳干酪样物质（软疣小体）^[1]，触之较硬，皮疹形态及发病部位均与本例患儿相似，但该患儿皮肤未见明显脐凹和软疣小体，诊断性刮疣未见软疣小体，且皮疹处基底红润，故可排除该病。虽然该患儿皮疹为水疱样皮疹，但质地较硬，无疱液，并非真正的水疱，而单纯疱疹病毒感染的典型皮损为群集或散在的疼痛性小水疱，破溃后糜烂或形成溃疡，结痂自愈，可反复出现，并伴发热等全身症状^[1]，该患儿皮疹持续存在，无消退期，且皮疹无自觉症状，无破溃、结痂，可排除单纯疱疹病毒感染。梅毒在外阴部的皮疹常见为硬下疳，特征皮损为直径1~2 cm圆形或椭圆形，边缘隆起，基底呈肉红色的糜烂面或浅溃疡^[2]，该患儿无自觉症状，且皮疹未出现糜烂和溃疡。尖锐湿疣的典型皮损初期为单个或多个散在的淡红色小丘疹，质地柔软，顶端尖锐，后期逐渐增大形成丘疹型、乳头型、菜花型、鸡冠型的赘生物，易破溃出血^[2]，该患儿皮疹为坚实的水疱样皮疹，质地中等，无触之出血的情况；且家长否认性病及性病接触史，梅毒血清学试验、醋酸白试验及艾滋病病毒抗体检测均为阴性，故可排除该诊断。

其次要考虑非感染性疾病，如常见的粟丘疹、皮脂腺异位症，以及罕见发生于外阴的朗格汉斯组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）等。粟丘疹的皮疹为黄白色坚实的小丘疹，多见于面部，尤其是眼睑等部位^[3]，患儿往往无自觉症状，该患儿的皮疹为水疱样皮疹，与粟丘疹的典型皮疹不符合，可排除。皮脂腺异位症是一种皮脂腺疾病，由皮脂腺发育的生理学变性和皮脂腺增生所致，好发于口腔黏膜、包皮、龟头、大小阴唇等部位，皮疹呈淡黄色或淡白色，可融合成密集不规则淡黄色斑块，表面光滑，损害无自觉症状^[4]，与本例患儿临床表现及发病部位均相似，需考虑此诊断。LCH临床表现多种多样，皮疹病变往往是LCH的首发表现，常见的皮疹为躯干和头皮的出血性斑丘疹，可有红斑、丘疹、结痂、脱屑等，近年来国内外也有数篇文献报道单纯外阴受累的LCH^[5-9]。因此需要取皮疹处组织做病理学诊断，完善免疫组化等相关检查，协助明确诊断。

3 进一步检查

征得患儿家长同意后，完善皮肤活检术，在皮损边缘取新发皮疹，边缘带有正常皮肤组织。病理结果：表皮局部破损，并见坏死，真皮层内大量单核细胞增生（图 2）；肿瘤细胞，胞浆丰富，核呈腰果型（图 3）。免疫组化结果：Ki-67（30%）、Vim（3+）、CD163（散在+）、Langerin（2+）（图 4）、CD1a（3+）（图 5）、S-100（3+）（图 6）、ALK（-）、DES（-）、CD3（-）、BRAF V600E（-）、CD117（-）。诊断意见：苏木精-伊红（HE）染色结合免疫组化结果符合LCH。骨髓穿刺示骨髓增生明显活跃，粒、红系增生活跃，淋巴细胞亚群基本正常。肝胆脾胰双肾彩超、胸片、颅骨及长骨X片未见异常。提示该患儿仅皮肤受累。

4 诊断及依据

诊断：LCH（皮肤型）。诊断依据：（1）幼儿期发病，起病缓慢，症状较轻；（2）外阴部多发水疱样皮疹，质地较硬；（3）无其他系统受累症状和体征；（4）排除传染性软疣、皮脂腺异位症等其他疾病；（5）患儿皮疹处组织病理检查结合免疫组化确诊为LCH。

5 临床经过

LCH是一种血液系统的疾病，虽然本例患儿目前仅有皮肤受累，但不能排除疾病后期进展为系统性LCH的可能性，血液科会诊评估患儿各项指标后，同样考虑为LCH（皮肤型），暂不考虑进行化疗。皮肤科予0.03%他克莫司软膏局部外用，每天2次，密切观察。治疗2个月后复诊，患儿皮疹较前好转，水疱样皮疹较前缩小，部分皮疹已消退。

6 讨论

LCH又称组织细胞增生症X，是起源于骨髓单核细胞-巨噬细胞系统的罕见克隆性疾病，由于持续免疫刺激导致CD1α⁺/CD207⁺树突状细胞增殖失控^[10]。儿童和成人的年发病率分别为（4~8）/ 100万和（1~2）/亿，总病死率为10%~20%^[11]。LCH可发生于任何年龄，但好发于儿童，以婴幼儿常见。其临床表现差异很大，其中最常累及的部位有骨、皮肤和淋巴结^[12]。LCH的皮疹呈多形性，好发于头皮、颜面、躯干、臀部，可见丘疹、斑丘疹、出血性的丘疱疹、结节性溃疡或瘀点等，女性生殖系统受累较为少见，本例患儿仅累及女性生殖系统极为罕见，但是生殖系统中外阴却是最常见的受累部位。

朗格汉斯细胞来源于骨髓的外周树突状抗原加工细胞，是局部免疫反应的重要组成部分^[13]。这些细胞遍布全身，主要位于表皮的基底上层，在扁桃体和口腔的真皮、淋巴结和复层鳞状上皮中也有发现。在外阴、阴道和宫颈中可见朗格汉斯细胞，这可能是LCH能发生于外阴的原因^[9]。

尽管该病已报道了一个世纪，但其发病机制尚不清楚。可能与细胞因子、感染因子、遗传因子和肿瘤过程相关的免疫系统功能障碍有关^[12]。克隆细胞CD1α⁺被认为在疾病发病机制中起关键作用。朗格汉斯细胞和病变淋巴细胞增加了肿瘤坏死因子α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在内的细胞因子的表达。细胞因子促进朗格汉斯细胞的增殖和分化。LCH病变亦可由遗传异常所导致，遗传因素的不稳定可能导致朗格汉斯细胞增殖和疾病进展^[10]。病毒在LCH中的致病作用仍在研究中，目前有报道称人类疱疹病毒6型和EB病毒感染可能参与LCH，可能是由于病毒诱导朗格汉斯细胞增殖所引起的^[12]，近年来也有研究发现57%的患者有BRAF V600E基因的突变^[14]。

LCH最常表现为骨病变，特征性累及颅骨、肋骨、骨盆和肩胛骨的扁平骨，生殖系统受累通常被视为多器官疾病的一部分，而单纯的生殖系统受累是十分罕见的。临床上，大多数外阴受累患者表现为多发性溃疡，外阴的病变可以是多种多样，如丘疹、瘙痒性皮疹、结节，也可以是硬结区。由于临床表现的多样性，生殖器LCH可以模拟各种肿瘤和非肿瘤的情况，症状可出现瘙痒、红斑病变，类似湿疹或脂溢性皮炎、丘疹和溃疡性病变，可能类似腹股沟肉芽肿、性病淋巴肉芽肿、梅毒下疳、肺结核、生殖器疱疹、多形红斑或白塞综合征等^[15]。当其表现为一个局部肿块时，也可能被误认为是皮肤恶性肿瘤，如鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤和肉瘤。正是因为其临床表现多种多样，因此给临床诊断加大了难度，而诊断的黄金标准是皮肤组织病理及免疫组化。

本例女性患儿1岁左右发病，且皮疹仅位于外阴，皮疹为坚实的水疱样皮疹，对称分布，患儿无疼痛及瘙痒等自觉症状，皮疹逐渐扩大。皮疹表现具有一定的特点，但无特异性。虽十分罕见，但已有文献报道，评估后未发现系统损害，诊断为LCH（皮肤型）。位于外阴的LCH的治疗暂无推荐方案，需根据患儿的临床症状选择个性化治疗。目前的治疗方式包括手术、放疗、局部使用皮质类固醇、局部注射氮芥、口服沙利度胺、全身化疗和上述各种组合^[16-19]。手术切除被认为是能根治的方法，但因其部位的局限性而未能被选择和推广。后期的随访也十分重要，有研究对10例首发于外阴的LCH进行2年的随访，发现1/4的患者出现了其他部位的皮疹和骨质损害^[20-21]，本例患儿皮疹位于双侧大阴唇，如手术切除，会影响局部功能及外形美观，家长予以拒绝，目前因无其他系统受累，暂不具备化疗指征，故要求患儿密切随访，若出现其他系统损害，及时就诊。

7 结语

外阴的LCH非常少见，因此在鉴别诊断上需要考虑外阴非典型慢性病变，对病变部位进行病理学检查以确认诊断。确诊后需要进行全身各个系统检查，以了解LCH是否累及多个系统，这对治疗和提示预后非常重要。