2021, Vol. 23
缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemic encephalo-pathy, HIE）是新生儿死亡和残疾的重要原因[1]。目前亚低温治疗作为中度和重度HIE的标准治疗方案之一取得了极大成功，但HIE患儿仍然有30%~70%的死亡或残疾风险[2-3]。亚低温治疗是指采用人工诱导的方法将机体温度降低2~5℃，以减少急性缺血性事件后的二次能量衰竭，具有神经保护作用[4]。全身性亚低温治疗过程中核心温度的降低导致一系列生理学参数的改变，包括心率（heart rate, HR）、呼吸、血压、心输出量（cardiac output, CO）、外周血管阻力等[5-6]。有研究显示，随着全身温度下降，低温带来的全身不良反应也相应增多。在心脏骤停、心脏手术或急性中风的成人中，亚低温治疗对心血管系统的不良事件有被报道[7-9]。有文献报道，使用彩色多普勒方法，对亚低温治疗HIE的新生儿进行CO测量，结果发现降温和复温对CO有影响[10-11]。亚低温过程中，如果CO下降超出一定范围，可能会进一步影响脑血流动力学，从而加重脑损伤的程度。阻抗法是一种无创、连续监测CO的方法，本课题组前期比较发现阻抗法与彩色多普勒法在测量CO方面一致性良好[12]。为了进一步探讨中重度HIE新生儿在全身亚低温治疗中的血流动力学变化，本研究使用阻抗式无创血流动力学监测系统，对患儿全身亚低温治疗诱导低温期前后血流动力学参数进行测量及比较，以期科学评估亚低温下的血流动力学状态，减少不必要、不恰当的干预，确保亚低温神经保护策略的有效性。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2017年7月至2020年4月在广东医科大学附属东莞儿童医院新生儿科住院，出生时发生窒息，诊断为中重度HIE并接受全身亚低温治疗的新生儿为研究对象，诊断标准参考文献[13]。排除标准：患儿在诱导低温期存在严重影响血流动力学的病理状况，如严重影响血流动力学参数的动脉导管未闭、新生儿持续肺动脉高压、休克，使用正性肌力药物[多巴胺和/或多巴酚丁胺 > 7.5 μg/（kg · min）]、缩血管药物（肾上腺素或去甲肾上腺素）、大剂量抗惊厥药物等。亚低温指征：参照《亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病方案（2011）》[14]。亚低温方法：采用全身亚低温方法，将患儿置于远红外辐射式抢救台，关闭辐射台加温装置，使用亚低温治疗仪（美国CSZ水毯式医用控温仪Blanketrol®Ⅲ）对患儿进行全身亚低温治疗，控制直肠温度在34℃（目标温度），并维持72 h；治疗结束后开启辐射台保温装置进行缓慢复温，每2 h温度上升0.5℃[12]；复温后的24 h内继续保留直肠温度探头，目标温度36.0~36.5℃，确保婴儿头部无覆盖物，自然冷却。亚低温结束后10 d内完善头颅核磁共振和听性脑干反应检查。
该研究已获得本院医学伦理委员会的批准（伦2019121111）及患儿家属的知情同意。
1.2 研究方法记录全身亚低温治疗诱导期开始时及达到目标直肠温度34℃时患儿HR、平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）、每搏输出量（stroke volume, SV）、CO、心脏指数（cardiac index, CI）和总外周阻力（total peripheral resistance, TPR），同时记录血乳酸和大脑中动脉阻力指数（resistance index, RI）。测量方法：采用阻抗式无创血流动力学监测系统进行血流动力学监测，获得SV、CO、CI、TPR等参数结果。测量时患儿取仰卧位，将电极片分别粘贴在患儿腕关节和踝关节处动脉搏动明显部位，连续间隔30 s采集3次数据，取平均值。
1.3 统计学分析使用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示；非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示；计数资料用率（%）表示。比较亚低温前及达到目标直肠温度34℃时血流动力学参数的差异采用配对t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况共有21例中重度HIE新生儿在亚低温治疗过程中进行无创血流动力学监测，其中男16例（76%），女5例（24%）；剖宫产3例（14%）；胎龄（39.6±1.1）周，出生体重（3 439±517）g；1 min Apgar评分为（4.5±2.1）分，5 min Apgar评分为（6.8±2.0）分，10 min Apgar评分为（8.0± 2.0）分。16例新生儿行脐动脉血气分析，pH值为6.9±0.1，BE值为-18.5±4.2；20例新生儿生后1 h行动脉血气分析，pH值为7.2±0.1，BE值为-12.0（-15.0，-6.1）。
2.2 诱导低温期血流动力学变化情况开始诱导低温治疗平均时间为出生后（1.8±1.1）h，开始诱导低温前病人的平均核心温度为（35.5±0.6）℃。2例患儿在诱导低温期间接受了吗啡镇痛；21例患儿在诱导低温期间均接受了静脉镇静或抗惊厥治疗（包括给予苯巴比妥钠、地西泮和咪达唑仑）。与亚低温前比较，患儿在达到目标直肠温度34℃时，HR、CO和CI均明显下降（P < 0.05），SV、MAP及RI差异无统计学意义（P > 0.05），TPR明显升高（P < 0.05）。与亚低温前比较，达到目标直肠温度34℃时，患儿的血乳酸水平明显下降（P < 0.05）。见表 1。
| 表 1 亚低温前与达到目标直肠温度34℃时患儿血流动力学参数比较 （n=21，x±s） |
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低温对血流动力学指标有影响。在本研究中，中重度HIE患儿在接受全身亚低温治疗诱导低温期间血流动力学发生了显著的变化。在诱导低温期间，HR下降，SV无明显变化，CO及CI下降，TPR升高。
通过动物实验发现在降温过程中，猪的心率从89次/min下降到65次/min，CO从6.1 L/min下降到（4.4±0.2）L/min[15]。在临床试验中同样发现低温对CO有影响，Yoon等[11]对32例新生儿进行亚低温治疗的研究中，与对照组相比，亚低温组患儿在亚低温期间的左心室心输出量（LVCO）、降主动脉血流量（DABF）、DABF/LVCO比值明显降低，降主动脉抵抗指数升高、尿量减少，说明低温会影响机体血流动力学从而影响器官灌注。
窒息后患儿大脑血流动力学的改变是脑损伤的重要原因之一，原发阶段缺氧缺血事件导致脑血流和氧运减少，细胞损伤，后进入潜伏阶段，脑氧合和灌注恢复，但窒息后不同程度的血管舒缩性麻痹可能导致过度灌注，同时再灌注后自由基的生成增加及细胞内钙超载可能加重脑损伤[16]，减少再灌注期间充血是亚低温治疗实现神经保护作用的途径之一[17]，其他途径包括降低脑细胞代谢水平，减少氧和能量的消耗，减少细胞外谷氨酸积累，抑制缺氧缺血后细胞因子的释放，抑制caspase酶从而阻止程序性细胞死亡等[18-19]。低温治疗方法有两种：选择性头部低温和全身低温，全身性亚低温不仅降低脑部细胞基础代谢水平，全身基础代谢率也同时下降，对各系统的损伤恢复可能更好。但随着全身温度的下降，低温带来的全身不良反应也相应增多[20]。既往的临床观察研究提示，在体温降低期间，机体的外周血管收缩、心动过缓、心律失常、低血压、CO减少，血液黏滞度增加等[21]。虽然亚低温对大脑有保护作用，但由于血流动力学受影响，可能会影响在亚低温期间脑灌注水平，特别是在实施全身亚低温的情况下。HIE患儿血流动力学不稳定，李爱丽[22]将HIE患儿与健康新生儿进行脑动脉血流动力学比较研究，发现HIE患儿与对照组比较，大脑前、中、后动脉收缩期峰值流速、舒张期峰值流速及平均流速均降低，血管阻力指数增高。亚低温会降低CO，如果CO下降超出一定范围，可能会进一步影响脑血流动力学，从而加重脑损伤的程度。
本研究的数据显示，全身亚低温治疗诱导低温前后SV的变化差异无统计学意义，低温没有降低SV，因为可以通过增加肌原纤维对心肌细胞内钙离子的敏感性来增加心肌收缩力[23]，推测CO的下降主要是因为HR的下降。本研究同样观察到低温增加外周血管阻力，TPR从诱导低温前的（7 703±2 579）（dyn · s）/cm5增加到（10 202± 3 870）（dyn · s）/cm5。接受亚低温治疗的婴儿目标MAP不低于40 mm Hg[24]，在CO减少的情况下，机体通过外周血管的收缩增加阻力从而维持正常的血压应该是合理的，阻力增加的另外一个原因可能是低温下血液黏滞度的增加。CO、TPR和MAP的变化，在心血管生理机制上是合理的，可以提供低温下合适的组织灌注和氧输送；我们同时观察到，与诱导低温前比较，达到目标直肠温度34℃时患儿的血乳酸水平明显下降[（8.2± 4.9）mmol/L vs（4.8±3.8）mmol/L]；诱导低温前后患儿RI差异无统计学意义，但具体价值有待进一步研究。
在卵圆孔或动脉导管水平未出现大量分流的情况下，脑灌注与CO直接相关，尤其在窒息缺氧的情况下，脑血流的自动调节机制受损，这种相关性更加密切[25]。亚低温下CO的下降导致脑血流量的相对减少，减轻了再灌注损伤，同时，可以满足脑耗氧量的相对减少。虽然目前尚不清楚在进行亚低温情况下合适的CO，但我们认为在亚低温过程中持续监测血流动力学是必要的，这有助于鉴别窒息后原发心肌损伤和低温治疗对心血管系统的影响，从而优化血流动力学管理策略。
本研究不足之处在于缺乏脑血流动力学及脑氧含量等参数，未能明确血流动力学指标的改变对脑灌注的影响。另外，本研究没有选择罹患中度和重度HIE但没有进行全身亚低温治疗的患儿进行比较分析，只是对比了同一个病人在诱导低温期前后的血流动力学改变，诱导低温期一般1~2 h，已经能够较好地提示温度降低对HIE患儿血流动力学的影响。
综上所述，全身亚低温治疗对窒息后中重度HIE新生儿的血流动力学产生显著影响，表现为HR、CO和CI的下降，TPR升高，但SV无显著改变。在全身亚低温治疗期间，需要进行持续的血流动力学监测，对血流动力学状态的不恰当评估和干预，可能会降低亚低温神经保护策略的有效性。
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