2021, Vol. 23
髓母细胞瘤（medulloblastoma, MB）是一种儿童后颅窝恶性肿瘤，约占儿童颅内肿瘤的20%[1]。目前在手术、全脑全脊髓放疗及辅助化疗的联合治疗下，标危组5年总体生存（overall survival, OS）率可达85%，高危组可达70%，但仍有近30%病例出现复发及进展，而一旦复发或进展，即使二次手术、二次放疗、干细胞支持下大剂量化疗，中位生存期仅有1年左右，2年OS率25%，OS率不超过10%[1-3]。本研究回顾性分析2011年8月1日至2017年7月31日在首都医科大学附属世纪坛医院儿科治疗的101例复发MB患儿，拟探讨影响复发MB患儿生存期的相关因素，为复发后的后续治疗提供可选方法。
1 资料与方法 1.1 研究对象入选标准（1）年龄≤18岁；（2）术后病理确诊为MB；（3）影像学（增强磁共振扫描）证实复发。排除标准：（1）术后未经放疗和/或化疗的复发患儿及复发后放弃治疗患儿；（2）二次术后病理结果为非MB患儿。本研究已获得首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会的批准[sjtkyll-jy-2020（3）]。
1.2 病理分型根据MB病理[4]特点，分为经典型（classic medulloblastoma, CMB），促纤维增生/结节型（desmoplastic/nodular medulloblastoma, DMB），广泛结节型（medulloblastoma with extensive nodularity, MBEN），大细胞/间变型（large cell/anaplastic medulloblastoma, LC/A）。本研究共纳入101例MB患儿，其中CMB 33例，DMB 19例，LC/A 6例，未分型43例。诊断时依据文献[5]进行分期：无转移（M0）74例，有转移（M+）27例，包括M1 3例，M2 9例，M3 15例。
1.3 治疗方案本组病例治疗方案如下[6-8]：（1）诱导缓解：①卡铂200 mg/（m2·d）+依托泊苷100 mg/（m2·d）持续静脉滴注4 d，每3~4周1次，共4~6次；②异环磷酰胺2 g/（m2·d）+奈达铂30 mg/（m2·d）+依托泊苷150 mg/（m2·d）静脉滴注3 d，每3~4周1次，共4次。（2）巩固治疗：伊立替康250 mg/m2分2 d静脉滴注+替莫唑胺150 mg/（m2·d）口服5 d，每4周1次，共6~12个月。（3）维持治疗：口服替莫唑胺150 mg/（m2·d）5 d+依托泊苷（拉司太特）25 mg/（m2·d）21 d，每4周1次，共6~12个月。诱导缓解治疗有效的情况下继续巩固治疗及维持治疗。诱导缓解治疗后仍有残留病灶者考虑二次放疗，对于局部复发且病灶单一患儿考虑手术治疗。
1.4 随访评估所有患儿随访至2020年7月31日，每2~3个月进行头颅及全脊髓平扫加增强磁共振扫描。疗效评价[9]：完全缓解（complete response, CR）：病灶消失，无新病灶；部分缓解（partial response, PR）：病灶长径之和减少≥25%；进展（progress disease, PD）：病灶长径之和至少增加≥25%，或出现新病灶；疾病稳定（stable disease, SD）：介于缓解与进展之间。有效率（response rate, RR）为完全缓解率+部分缓解率。
1.5 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析。符合正态分布计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，不符合正态分布计量资料采用中位数（95%CI）[M（95%CI）]表示。生存期分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验；预后因素分析采用Cox回归模型。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况101例MB患儿中，在我院规律放化疗后复发83例，外院治疗后复发来诊18例。男70例（69.3%），女31例（30.7%）。< 3岁患儿19例，≥3岁患儿82例。中位确诊年龄6.6（范围：0.8~15.8）岁。复发前接受放疗85例，未接受放疗仅化疗16例，复发后二次放疗21例，复发后二次手术14例。
2.2 复发部位及复发时间101例患儿从诊断到复发的中位复发时间为22（范围：1~91）个月。颅内局部复发17例（16.8%），颅内播散复发25例（24.8%），脊髓局部复发4例（4.0%），脊髓播散复发16例（15.8%），颅内、脊髓广泛播散复发39例（38.6%）。
2.3 生存期101例患儿中，95例给予诱导缓解治疗，其中51例诱导缓解治疗有效，RR为54%。中位OS期为13个月（95%CI：7.6~18.3），1年OS率50.5%±5.0%，2年OS率35.6%±4.8%，3年OS率19.8%±4.0%，5年OS率10%±3.3%。< 3岁与3~18岁、不同性别、不同病理分型、不同Change分期、复发前是否放疗、复发后是否二次放疗、手术至复发 < 12个月与≥12个月各组患儿5年OS率比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。复发后是否二次手术、复发于不同部位患儿的5年OS率比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 1、图 1。
| 表 1 各组患儿OS期、5年OS率的比较 |
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图 1 各组患儿的生存分析图 |
多因素Cox回归分析提示，复发后二次手术者OS期显著长于未手术者（P=0.007），其中复发后二次手术患儿的死亡风险为复发后未手术者的0.389倍（95%CI：0.196~0.774），见表 2。
| 表 2 多因素Cox回归分析模型 |
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MB是儿童常见的恶性脑肿瘤，总体发病率1.5/100万[10]。诊断方面随着基因组学的完善，对于MB的生物学特征有了更进一步的理解，2010年Taylor等[11]提出MB包括4种独立的分子学亚型：WNT、SHH、3型、4型（约占34%），3型和4型属于非WNT/SHH亚型，各亚型间具有明显的分子遗传学、临床及预后差别。2016年WHO依据分子生物学及组织病理学将MB分为：WNT、SHH（TP53野生型、TP53突变型）、G3、G4[12]。G3、有MYC扩增或TP53突变的患者总体预后较差[13]。
在手术、全脑全脊髓放疗及辅助化疗的多模式治疗下，虽然MB的5年OS率明显提高，但仍有近30%病例出现复发及进展。复发后多采用以铂类为主，辅以异环磷酰胺、依托泊苷、伊立替康、替莫唑胺、洛莫斯汀等多药联合化疗方案[14-15]。卡铂、奈达铂作为第二代铂类化合物，与顺铂一样同属细胞周期非特异性药物，联合依托泊苷有报道对于复发MB给予干细胞支持下的大剂量化疗可再次获益，OS率的提高取决于肿瘤复发后对化疗的反应[7]。本研究的101例患儿中，95例给予了以铂类为基础的再次诱导缓解治疗，其中51例治疗有效，有效率54%。这提示以铂类为基础多药联合化疗确实可使复发MB患儿获益，与文献报道相似[9, 16]。本研究中亦显示部分患儿对伊立替康联合替莫唑胺治疗反应良好。
二次放疗、靶向治疗等综合治疗在复发MB的治疗中也在不断尝试。Zhao等[17]采用贝伐珠单抗联合立体定向放疗，可使复发MB患儿获再次CR，但Rao等[18]对67例复发脑肿瘤患儿（其中含20例MB）进行二次放疗，平均二次放疗间隔2年，平均OS期为12.8个月，而MB仅为8.4个月。Gupta等[19]针对28例复发MB患者（平均年龄18岁），在铂类化疗基础上，给予二次放疗，平均随访24（范围：6~84）个月，2年无进展生存率及OS率分别为46%和51%。近年来靶向治疗给复发MB的治疗带来新的希望，然而有研究对复发MB患儿应用Smoothened抑制剂，总体反应率仅有3%~6%[10, 20]，Kieran等[21]观察到10例SHH型复发MB患者中有5例对索尼德吉反应良好。Bakhshinyan等[22]针对G3型复发MB患儿应用BMI1小分子抑制剂PTC-028的体外试验显示可致髓母干细胞凋亡，小鼠体内实验亦可看到对髓母细胞增殖的抑制作用。这提示MB复发后治疗存在个体化差异。
然而，一旦出现病情进展及复发，虽经再次强化疗、二次放疗、自体干细胞移植、靶向药物等综合治疗，预后仍然不佳。中位OS期仅有1年左右，2年OS率25%，OS率不超过10%[2-3, 7, 14-16]。Johnston等[23]对1990~2009年加拿大18岁以下MB患儿共550例，复发病例173例（31.5%）进行生存分析，1年OS率38.3%±4.0%，2年OS率16.9%±3.3%，5年OS率12.4%±2.8%，与本研究结果相近。本研究中101例患儿从诊断到复发的中位复发时间为22个月，脊髓复发20例（19.8%），提示在综合治疗结束1~2年内需密切监测头颅及全脊髓磁共振影像学的变化。复发呈颅内广泛播散提示预后差，生存期明显缩短，复发后的二次放化疗虽可近期获得缓解，但远期OS率差异无统计学意义。Cox回归分析显示仅二次手术可显著延长OS期。Rolland等[1]回顾分析1990~2018年文献中581例复发MB患者，中位复发时间20.4个月，其中1/4后颅窝局部复发给予二次手术切除，手术在提高OS率方面的作用尚不清楚。
综上所述，复发MB虽给予再次诱导缓解化疗及巩固、维持等序贯治疗，并争取二次放疗、二次手术可获再次缓解，但5年OS率依然很低。复发MB亟需新的治疗手段。一旦复发争取早期手术，获得病理明确诊断的同时通过二代测序、甲基化测序及表观遗传学等获得进一步的肿瘤遗传信息。当二次获得组织标本受到限制时，液体活检-脑脊液循环肿瘤DNA的检测也可做为一种尝试，为下一步多药联合、基因靶向治疗及肿瘤免疫治疗等个体化治疗提供依据。
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