随着新生儿重症监护和治疗技术的发展，越来越多的早产儿得到救治。通过胃肠外营养支持，能让早产儿逐步过渡至全肠道内营养，这对于超低出生体重(extremely low birth weight, ELBW)儿或未成熟儿的治疗至关重要。脂肪乳剂是胃肠外营养的重要组成部分，不仅是供给能量的主要来源，还提供了丰富的必需脂肪酸。目前应用的脂肪乳剂基本为以大豆油为基础的脂肪乳，研究表明其含有的两种成分(植物甾醇、ω-6脂肪酸)是引起胃肠外营养相关的胆汁淤积的原因之一^[1]。近年来，多种油脂肪乳(soybean, medium-chain triglyceride, olive and fish oils, SMOF)作为一种新型脂肪乳应用于临床；这种混合型脂肪乳富含ω-3脂肪酸和α-生育酚，有助于阻断过度炎症反应^[2]，对降低胆汁淤积的发生具有一定的优势。本研究通过对我院收治的应用SMOF进行肠外营养支持的ELBW儿与应用中长链脂肪乳(medium and long chain triglycerides, MCT/LCT)进行肠外营养支持的ELBW儿进行比较，分析SMOF在ELBW儿应用中的疗效。

回顾性纳入2018年1月1日至2020年7月30日在我院NICU住院治疗的入院日龄≤14 d，接受胃肠外营养时间 > 14 d的ELBW儿(出生体重 < 1 000 g)为研究对象。因SMOF的特性可能降低胆汁淤积发生^[2]，自2019年6月1日起ELBW儿开始应用SMOF；因此根据住院的不同时间段分为两组：2018年1月1日至2019年5月31日住院期间应用MCT/LCT的ELBW儿为MCT/LCT组，2019年6月1日至2020年7月30日应用SMOF的ELBW儿为SMOF组。两种脂肪乳的成分见表 1。排除标准：(1)胃肠外营养时间不足14 d死亡或放弃后自动出院的患儿；(2)先天性遗传代谢性疾病及严重的先天畸形者。本研究已获浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会审核批准(2020-IRB-136)。

表 1 Table 1

表 1 两种脂肪乳剂成分表

表 1 两种脂肪乳剂成分表 成分 多种油脂肪乳剂(C6~C24) 中长链脂肪乳剂(C8~C24) 大豆油(g/100 mL) 6 10 中链脂肪乳(g/100 mL) 6 10 橄榄油(g/100 mL) 5 - 鱼油(g/100 mL) 3 - 蛋黄磷酸(g/100 mL) 1.2 1.2 甘油(g/100 mL) 2.5 2.5 α-生育酚(mg/L) 20 11 能量(kcal/100 mL) 200 190.8

我院NICU肠外营养采用静脉给药方式，肠外营养配方中的主要成分包括脂肪乳剂、小儿复方氨基酸、葡萄糖、矿物质、微量元素、水溶性维生素和脂溶性维生素。胃肠外营养制剂通过中心静脉或周围静脉输注，由微泵维持24 h匀速输入。脂肪乳剂的起始剂量为每日1 g/kg，并逐步增加至每日3 g/kg。氨基酸的起始剂量为每日1~2 g/kg，逐步增加至每日3~4 g/kg。葡萄糖用量从进糖速度6~8 mg/(kg · min)开始，根据血糖耐受水平逐渐增加，一般最高增加至10~12 mg/(kg · min)。当肠内营养增加时，肠外营养量相应减少，喂养量达到150 mL/(kg · d)为全肠内营养，有母乳者采用母乳喂养，没有母乳则采用早产儿配方奶喂养。

当发生胃肠外营养相关性胆汁淤积后，如直接胆红素在2~5 mg/dL之间，脂肪乳剂减量至每日2 g/kg；如直接胆红素大于5 mg/dL，脂肪乳剂更换为鱼油脂肪乳剂作为营救性治疗，剂量为每日1 g/kg。

回顾性查阅患儿住院病历，收集住院期间治疗、并发症等资料。主要包括：(1)一般情况：出生胎龄、性别、出生体重、分娩方式、胎膜早破(时间≥18 h)、多胎。(2)住院期间原发疾病、并发症和治疗：原发疾病和并发症为小于胎龄儿(small for gestational age infant, SGA)、血流动力学意义的动脉导管未闭(hemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA)、肺炎、败血症、化脓性脑膜炎、感染性休克、新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis, NEC)(Bell分期≥Ⅱa)、脑室内出血(intraventricular hemorrhage, IVH)、脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia, PVL)、宫外生长发育迟缓(extrauterine growth retardation, EUGR)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)、代谢性骨病、胃肠外营养相关性胆汁淤积症(parenteral nutrition associated cholestasis, PNAC)。治疗包括呼吸支持模式、气管插管时间、家庭氧疗，PDA药物或手术治疗，NEC或其他消化道疾病的手术治疗，以及ROP手术治疗情况等。SGA、NEC、IVH、重度IVH、PVL、EUGR、ROP、代谢性骨病、感染性休克、化脓性脑膜炎诊断参考《实用新生儿学》第4版^[3]。hsPDA定义为动脉导管直径 > 1.5 mm，存在逆行降主动脉血流，左心房前后径/主动脉根部直径 > 1.4^[4-5]。BPD的定义采用2018年美国国家儿童健康与人类发展研究所的诊断标准和分度^[6]：出生胎龄 < 32周的早产儿，伴有影像学证实的持续性肺实质病变，校正胎龄36周时至少连续3 d需要呼吸支持才能维持氧饱和度0.90~0.95；根据不同呼吸支持条件分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度，Ⅲ度BPD指采用吸入氧浓度(FiO2) > 0.21的有创间歇正压通气(IPPV)，FiO2≥0.30的经鼻持续气道正压通气(NCPAP)、经鼻间歇正压通气(NIPPV)和流量≥3 L/min的鼻导管。PNAC标准：肠外营养持续至少14 d，临床上出现皮肤黄染和/或大便颜色变浅，血清直接胆红素(DB) > 34 μmol/L(2 mg/dL)，胆汁淤积出现前排除如病毒、细菌、真菌等感染及胆道发育畸形等原因引起者^[7-8]。败血症定义为血培养阳性的血流感染；肺炎定义为痰培养阳性的肺部感染。家庭氧疗定义为出院后在家接受氧疗。(3)营养支持相关指标和并发症：包括开奶时间、母乳喂养、全肠内喂养日龄、胃肠外营养时间、脂肪乳应用时间、是否应用鱼油脂肪乳、PNAC、EUGR、代谢性骨病，以及出院时的纠正年龄、头围、身长、体重和每日体重增长。发生PNAC的患儿，记录DB、谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ谷氨酰转肽酶(γ-GT)的峰值。

采用SPSS 16.0统计软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用两样本t检验。非正态分布计量资料以中位数(范围)表示，组间比较采用Mann-Whitney法。计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

在研究期限内共有49例ELBW儿符合纳入标准，其中SMOF组26例，MCT/LCT组23例。49例患儿中，男25例(51%)，女24例(49%)，平均出生体重为(892±83)g，平均出生胎龄为(28.2±2.3)周。两组间性别比及剖宫产、胎膜早破、多胎、SGA发生率比较差异均无统计学意义(P > 0.05)；两组间的出生胎龄差异无统计学意义，但SMOF组的出生体重低于MCT/LCT组(P < 0.05)。见表 2。

表 2 Table 2

表 2 两组患儿一般情况比较

表 2 两组患儿一般情况比较 项目 MCT/LCT组(n=23) SMOF组(n=26) t/χ2值 P值 性别(男/女, 例) 13/10 12/14 0.525 0.469 出生胎龄(x±s, 周) 28.5±1.9 27.8±2.5 -1.085 0.283 出生体重(x±s, g) 918±55 869±97 -2.177 0.035 剖宫产[例(%)] 12(52) 13(50) 0.023 0.879 胎膜早破[例(%)] 1(4) 4(15) - 0.353* 多胎[例(%)] 12(52) 14(54) 0.014 0.907 SGA [例(%)] 9(39) 7(27) 0.827 0.363 注：[SGA] 小于胎龄儿。*示采用Fisher确切概率法。

在住院期间的治疗和并发症的比较中，两组间hsPDA、IVH、NEC、ROP、PVL、败血症、肺炎、感染性休克、化脓性脑膜炎等疾病发生率及药物治疗、手术治疗、有创呼吸机支持、家庭氧疗等治疗比例比较差异均无统计学意义(P > 0.05)。SMOF组中BPD和BPD Ⅲ度发生率分别为42%(11例)和27%(7例)，低于MCT/LCT组的56%(13例)和35%(8例)，但两组间比较差异无统计学意义(P > 0.05)。预后方面，SMOF组有1例患儿住院期间死亡，其余患儿均存活出院，两组间存活者住院时间比较差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 3。

表 3 Table 3

表 3 两组患儿住院期间治疗及相关并发症比较

表 3 两组患儿住院期间治疗及相关并发症比较 项目 MCT/LCT组(n=23) SMOF组(n=26) χ2/Z值 P值 hsPDA [例(%)] 14(61) 18(69) 0.377 0.539 hsPDA药物治疗[例(%)] 9(39) 9(35) 0.107 0.744 hsPDA手术治疗[例(%)] 2(9) 8(31) 3.661 0.056 ROP [例(%)] 7(30) 14(54) 2.731 0.098 ROP手术治疗[例(%)] 2(9) 7(27) 2.704 0.100 NEC (≥Ⅱa) [例(%)] 1(4) 4(15) - 0.353* NEC手术治疗[例(%)] 1(4) 2(8) - 0.547* 消化道疾病手术治疗[例(%)] 2(9) 4(15) 0.508 0.476 BPD [例(%)] 13(56) 11(42) 0.987 0.321 BPDⅢ度[例(%)] 8(35) 7(27) 0.355 0.551 有创呼吸机支持[例(%)] 16(70) 19(73) 0.074 0.786 气管插管时间[中位数(范围), d] 8(1~29) 10(1~73) -0.747 0.455 家庭氧疗[例(%)] 5(22) 2(8) - 0.230* IVH [例(%)] 12(52) 10(39) 0.928 0.336 重度IVH [例(%)] 0(0) 4(15) - 0.112* PVL [例(%)] 0(0) 3(12) - 0.237* 败血症[例(%)] 8(35) 13(50) 1.154 0.283 感染性休克[例(%)] 3(13) 4(15) 0.055 0.815 化脓性脑膜炎[例(%)] 2(9) 2(8) 0.016 0.898 肺炎[例(%)] 11(48) 12(46) 0.014 0.907 存活[例(%)] 23(100) 25(96) - 1.000* 存活者住院时间[中位数(范围), d] 77(42~132) 80(34~150) -0.807 0.419 注：[hsPDA] 血流动力学意义的动脉导管未闭；[ROP] 早产儿视网膜病变；[NEC] 新生儿坏死性小肠结肠炎；[BPD] 支气管肺发育不良；[IVH] 脑室内出血；[PVL] 脑室周围白质软化。*示采用Fisher确切概率法。

所有患儿的中位开奶日龄为第2天，胃肠外营养应用中位时间为53 d，达全肠内营养的中位时间为53 d。两组患儿在开奶日龄、母乳喂养率、胃肠外营养应用时间、脂肪乳剂应用时间及达全肠内营养日龄等方面比较差异均无统计学意义(P > 0.05)。在营养相关的并发症方面，两组之间的代谢性骨病、EUGR发生率比较差异无统计学意义(P > 0.05)。出院时两组患儿的头围、身长、体重比较差异无统计学意义(P > 0.05)；SMOF组和MCT/LCT组患儿的每日体重增加中位值分别为25 g/(kg · d)和28 g/(kg · d)，两组间比较差异无统计学意义(P > 0.05)。所有ELBW儿共发生PNAC 22例(45%)，其中SMOF组13例(50%)，而MCT/LCT组9例(39%)，两组间比较差异无统计学意义(P > 0.05)；采用鱼油脂肪乳营救性治疗的比例在两组间差异无统计学意义(P > 0.05)；但SMOF组PNAC患儿的DB及ALT峰值分别为60 μmol/L和55 U/L，均低于MCT/LCT组，且差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。

表 4 Table 4

表 4 两组患儿营养支持治疗及相关并发症比较

表 4 两组患儿营养支持治疗及相关并发症比较 项目 MCT/LCT组(n=23) SMOF组(n=26) t/χ2/Z值 P值 开奶日龄[中位数(范围), d] 2(1~18) 2(1~11) 0.582 0.561 母乳喂养[例(%)] 22(96) 20(77) 3.496 0.062 PN应用时间[中位数(范围), d] 49(24~95) 56(20~130) -1.032 0.302 达全肠内营养日龄[中位数(范围), d] 50(24~96) 56(20~130) -0.909 0.363 脂肪乳剂应用时间[中位数(范围), d] 40(22~71) 40(15~64) -0.451 0.652 应用鱼油脂肪乳剂[例(%)] 4(17) 8(31) 1.181 0.277 PNAC [例(%)] 9(39) 13(50) 0.583 0.445   DB峰值[中位数(范围), μmol/L] 122(48~268) 60(35~115) -2.274 0.023   ALT峰值[中位数(范围), U/L] 168(43~345) 55(12~135) -2.546 0.010   AST峰值[中位数(范围), U/L] 138(48~275) 268(63~811) -1.234 0.238   γ-GT峰值[中位数(范围), U/L] 143(85~755) 108(40~287) -1.693 0.091 代谢性骨病[例(%)] 4(17) 8(31) 1.181 0.277 EUGR [例(%)] 10(43) 14(54) 0.525 0.469 体重增长[中位数(范围), g/(kg · d)] 28(19~42) 25(20~43) -1.599 0.110 出院纠正年龄* (x±s, 周) 40.1±2.6 41.2±3.8 1.287 0.205 出院体重* (x±s, kg) 3.0±0.6 2.9±0.6 -0.658 0.514 出院头围* (x±s, cm) 33.5±1.4 32.8±1.7 -1.589 0.119 出院身长* (x±s, cm) 48±3 47±4 -0.237 0.814 化脓性脑膜炎[例(%)] 2(9) 2(8) 0.016 0.898 肺炎[例(%)] 11(48) 12(46) 0.014 0.907 存活[例(%)] 23(100) 25(96) - 1.000# 存活者住院天数[中位数(范围), d] 77(42~132) 80(34~150) -0.807 0.419 注：[PN] 胃肠外营养；[PNAC] 胃肠外营养相关性胆汁淤积症；[DB] 直接胆红素；[ALT]谷氨酸氨基转移酶；[AST] 天冬氨酸氨基转移酶；[γ-GT] γ谷氨酰转肽酶；[EUGR] 宫外生长迟缓。*示SMOF组因住院期间死亡1例，仅25例患儿纳入分析；#示采用Fisher确切概率法。

ELBW儿因胃肠道发育不成熟，开奶后至建立全肠内营养需要数周甚至更长的时间，因此胃肠外营养支持是必不可少的。脂肪乳是胃肠外营养的重要组成部分，传统的大豆油脂肪乳已有近50年的应用历史，对于它的成分、剂量、临床不良反应目前逐步明确。因此，SMOF作为一种新型脂肪乳剂予以开发及应用，它包含30%中链三酰甘油、30%大豆油、25%橄榄油、15%的鱼油及维生素E等抗氧化剂。但国内关于SMOF的报道主要应用于成人^[9]，本研究也是国内首次针对SMOF应用于ELBW儿的疗效和作用分析。

大豆油中含有的两种成分与PNAC密切相关^{[1, 10-11]}。其一，是植物甾醇，大豆油配方的脂肪乳剂中含有高浓度的植物甾醇，它会影响胆汁酸的清除，继而引起肝细胞损伤。其二，是ω-6脂肪酸，是一个多元不饱和脂肪酸系列，属于必需脂肪酸，无法在人体内自行合成。ω-6脂肪酸通过促炎反应，会促进肝细胞的损伤或引起肝细胞的凋亡。MCT/LCT为50%大豆油和50%中链三酰甘油的物理混合，既含有ω-6脂肪酸，也含有植物甾醇。而SMOF中的鱼油含有ω-3脂肪酸，成分主要为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，能够调节免疫系统，有助于阻断过度炎症反应^[2]；另外，SMOF中的维生素E在动物模型中被证实能预防PNAC^[12]。Gura等^[13]曾报道鱼油脂肪乳逆转PNAC的时间比大豆油快4.8倍，分别为9周和44周。但研究结果对于SMOF是否能降低PNAC的发生率并不一致。Torgalkar等^[14]回顾性研究617例应用SMOF的极低出生体重儿中PNAC发生率为16.6%，低于680例应用大豆油脂肪乳的极低出生体重儿(19.7%)。Skouroliakou等^[15]在一项前瞻性观察研究中发现，应用脂肪乳的极低出生体重儿中，SMOF组(54例)的PNAC发生率为7.4%，低于大豆油组的10%(75例)，但差异无统计学意义。Repa等^[16]在一项针对ELBW儿的随机双盲对照研究的结果显示，SMOF组(110例)发生PNAC共11例(10.1%)，而对照组(大豆油脂肪乳，113例)发生PNAC共18例(15.9%)，两组比较差异无统计学意义。Kapoor等^[17]在纳入29项研究的荟萃分析表明，在早产儿中应用含或不含鱼油的脂肪乳来预防PNAC并没有优势。本研究显示ELBW儿PNAC的发生率为45%，相比较国外的研究要高^[18-19]，可能和我们应用肠外营养时间长有关；同时，结果也显示SMOF组和MCT/LCT组PNAC的发生率比较差异无统计学意义，但是SMOF组发生PNAC患儿的DB峰值和ALT峰值均低于MCT/LCT组，提示PNAC的严重程度较MCT/LCT组显著减轻；这和Kasirer等^[20]的报道相同，在他的研究中也发现应用SMOF可以降低极低出生体重儿发生PNAC时DB的峰值，提示SMOF能减轻PNAC的程度，对肝脏具有一定的保护作用。

除外PNAC，BPD和ROP也是ELBW儿住院期间常见的并发症^[21]。有研究表明，BPD患儿的炎性反应生化标志物水平高于正常足月儿，持续的氧化应激及炎性反应是BPD发生不可忽视的原因；而DHA补充可以改变炎症平衡，调节细胞功能并能抑制炎症反应。此外，DHA和EPA是视网膜和中枢神经系统细胞膜的重要组成成分，补充DHA可以促进大脑发育和视觉敏锐度。有研究表明因鱼油富含DHA，因此补充鱼油可以预防ROP的发生^[22]。Beken等^[23]报道应用SMOF可以明显降低ROP的发生率，Torgalkar等^[14]也得出同样的结论；另外Pawlik等^[24]发现联合应用鱼油和大豆油脂肪乳可以预防严重的ROP发生。但Repa等^[16]发现应用SMOF在ELBW儿中并没有降低ROP的发生率。本研究结果也显示SMOF组的ROP发生率均没有显著下降，考虑Repa等^[16]和本研究对象都是ELBW儿，相对其他研究总体胎龄更小，受疾病或氧疗支持的影响更多，而鱼油和DHA的补充可能和剂量及日龄等因素相关，需要更多进一步的研究。对于SMOF的应用是否能预防BPD的结论也是并不统一。Skouroliakou等^[15]报道在极低出生体重儿中，SMOF组的BPD和中重度BPD发生率分别为5.6%和3.7%，明显低于大豆油组的22.7%和16.0%；但Repa等^[16]和Torgalkar等^[14]在ELBW儿和极低出生体重儿中都没有发现应用SMOF能降低BPD的发生，这同本研究结果一致，考虑BPD是与胎龄、机械通气、局部和全身性感染及炎症反应等多因素相关^[25-26]，降低BPD的发生更需要多方面的综合保护治疗。

虽然本研究存在一定的局限性，且为回顾性研究，样本例数并不是很多，但这是国内首次对于SMOF在ELBW儿中应用的评价和总结，今后我们将拟行前瞻性队列研究来进一步深入探讨。

综上，本研究结果表明ELBW儿应用SMOF并没有降低ROP、BPD、PNAC的发生率；但和应用MCT/LCT比较，能减轻ELBW儿PNAC的严重程度，对肝脏具有一定程度的保护作用。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。