世界卫生组织在2012年的《全球早产儿报告》中指出，全球早产儿发生率在持续增加，已达10%，中国为7%~8%^[1]。在1990~2010年期间，全球出生早产儿约1 500万/年，其中每年有超过100万的新生儿因早产相关疾病死亡^[2]。随着围生医学和新生儿重症监护技术的不断进步，早产儿病死率已明显降低，但存活的早产儿，尤其是超低、极低出生体重儿，仍面临着神经系统发育落后的问题^[3]。在提高早产儿存活率的同时，积极改善其神经发育预后，对提高早产儿的救治质量和改善人口素质具有重要意义，已成为全球新生儿科医务工作者关注的热点问题。

Ehrenkranz等^[4]发现早产儿生后早期体重及头围增长速率越高，脑性瘫痪及神经发育损伤发生率越低，提示出生早期的体重增长速率对早产儿生长发育有重要影响。本研究采用Gesell发育量表对早产儿在矫正3、6、12月龄时进行神经发育评估，并根据早产儿出生至矫正胎龄40周时的体重增长速率进行分组，以探讨早产儿生后早期体重增长速率与神经发育结局之间的关系。

1 资料与方法 1.1 研究对象

前瞻性纳入2015年7月1日至2019年12月31日在我院新生儿科住院治疗，病情稳定后出院，并接受随访满1年的早产儿作为研究对象。纳入标准：(1)出生胎龄 < 37周；(2)出院后在我院高危儿门诊随访满1年；(3)家属知情同意并配合随访。

排除标准：出现以下情形中的1条，则予排除：(1)患有先天性遗传代谢病、严重先天性心脏病、消化道畸形、内分泌疾病及新生儿期行各种外科手术治疗者；(2)小于胎龄儿；(3)随访期间资料严重缺失或失访者。

分组：参照《早产、低出生体重儿出院后喂养建议》^[5]，以40周时宫内生长速度10 g/(kg · d)为分组标准，根据出生至矫正胎龄40周时的日均体重增长速率分为2组：(1)低速率组：体重增长速率 < 10 g/(kg · d)；(2)高速率组：体重增长速率≥10 g/(kg · d)。

本研究已通过广州医科大学附属第三医院医学伦理委员批准[医伦审(2015)第067号]。患儿监护人均知情同意。

1.2 研究方法

体重测量与计算：在矫正胎龄40周时进行体重的测量，由接受过统一培训的医师及护士完成。测量方法如下：采用婴幼儿电子秤，取温暖、舒适的环境，将清洁布巾平铺于秤上，将秤调至零点后，将婴儿置于秤盘上，待数值稳定后，读取数值。体重测量后换衣物，减去所有旧衣物重量，计算得到裸重。出生至矫正胎龄40周时的日均体重增长速率[单位：g/(kg · d)]=1 000×[(Wt'/Wt)^1/n-1]，Wt'为矫正胎龄40周时体重(单位：kg)，Wt为出生体重(单位：kg)，n为Wt'测量时的日龄(单位：d)^[6]。宫外生长迟缓指出生后某一纠正胎龄时的体重在同胎龄儿平均体重的第10百分位数以下，在矫正胎龄40周时采用2013年版的早产儿Fenton曲线计算器进行计算^[7]。

神经发育评估：在矫正3月、6月、12月龄时由经过专业培训的儿科医师采用Gesell发育量表中文修订版(北京市儿童医院保健所修订)^[8]进行评估。评估时一人一室，室内光线充足、安静，小儿精神好。每次评估时间为20~30 min。评估粗大运动能、精细动作能、应物能、语言能、应人能5个能区的发育商(developmental quotient, DQ)，其中一共包括512个项目。测试结果分为6个等级：DQ > 85为正常；76≤ DQ ≤85为边缘；55≤ DQ ≤75为轻度异常；40≤ DQ ≤54为中度异常；25≤ DQ ≤39为重度异常；DQ < 25为极重度发育迟滞。本研究将DQ ≤75统一定义为异常。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布资料的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用两样本t检验；计数资料以例数和百分率(%)表示，组间比较采用卡方检验、校正卡方检验或Fisher确切概率检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般情况

共108例早产儿纳入分析，其中低速率组21例，高速率组87例；男性56例(51.9%)，女性52例(48.1%)；双胎及多胎41例(38.0%)，单胎67例(62.0%)；剖宫产77例(71.3%)，顺产31例(28.7%)；1 min Apgar评分(8.6±1.3)分，5 min Apgar评分(9.6±0.8)分；胎龄(29.5±1.9)周，出生体重(1 267±271)g；住院时间(63±20)d；矫正胎龄40周时宫外生长迟缓58例(53.7%)。低速率组体重增长速率为[(8.7±1.2)g/(kg · d)]，高速率组体重增长速率为[(12.2±1.4)g/(kg · d)]。

住院并发症情况：新生儿呼吸窘迫综合征107例(99.1%)，支气管肺发育不良48例(44.4%)，新生儿败血症5例(4.6%)，室管膜下-脑室内出血38例(35.2%)，坏死性小肠结肠炎6例(5.6%)，动脉导管未闭22例(20.4%)，早产儿视网膜病变61例(56.5%)。

母亲合并症情况：妊娠糖尿病32例(29.6%)，妊娠期高血压疾病30例(27.8%)。

2.2 两组Gesell量表评估结果

在矫正12月龄时，低速率组精细运动能评分低于高速率组，语言能评分异常率高于高速率组，差异均有统计学意义(P < 0.05)；而矫正3月、6月龄两组间的粗大运动能、精细运动能、应物能、语言能、应人能评分及异常率比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 1~3。

2.3 经出生体重分层后两组Gesell量表评估结果

矫正12月龄时，在出生体重 < 1 500 g与出生体重≥1 500 g的早产儿中，低速率组精细运动能评分均较高速率组评分低；在出生体重≥1 500 g早产儿中，低速率组语言能评分异常率较高速率组高，差异有统计学意义(P < 0.05)。在矫正3月、6月龄时，无论在出生体重 < 1 500 g还是≥1 500 g早产儿中，两组粗大运动能、精细运动能、应物能、语言能及应人能评分及异常率组间比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 4~6。

3 讨论

早产儿是发生神经发育落后的高风险人群^[9]。早产儿较足月儿胎龄小、出生体重低、生后并发症多，发生宫外生长迟缓、神经发育障碍及各器官功能障碍的风险较足月儿明显增加，包括运动障碍、认知异常、视听觉失常、行为异常、语言障碍及学习能力不佳等多个方面^[10]。早产儿在婴儿期内的体格生长和神经发育水平均以矫正年龄进行评估，能否在适当的时间段追赶上同龄足月儿的生长发育水平，将影响其远期神经发育结局。本课题研究了早产儿出生早期体重增长速率对矫正3、6、12月龄时神经发育的影响，结果显示从出生到矫正胎龄40周时体重增长速率较高者，矫正12月龄时精细运动能发育水平较高，语言能异常率较低。

正常情况下神经系统发育经历神经细胞大量增殖、迁移、分化等过程，从孕25周到40周，胎儿脑重量增加4倍，这个快速生长的过程依赖于大量营养物质的吸收，营养物质摄入减少或吸收不良均影响神经系统发育^[11]。早产儿与足月儿比较，由于提早离开宫内优越的生存条件，早产儿在宫外生长环境及营养方式的骤然改变、各种代谢消耗大、并发症多等因素导致其在生后最初的1~2周，体重下降幅度明显加大，恢复出生体重所需时间也随之变长，这将直接影响到其早期体重增长速度，且随日龄的增长而累积形成营养负债，从而影响追赶生长速度，导致宫外生长迟缓。而宫外生长迟缓儿大脑形态学改变主要表现在神经细胞数量减少、树突连接减少和大脑各部分体积减少，从而影响将来的运动、行为和认知能力^[12]。早产儿追赶生长的最佳时期是生后第1年，尤其是前6个月^[5]。1998年营养学专家Lucas提出“营养程序化”概念^[13]：在早产儿生长发育关键时期的营养状态将对他们的器官功能产生终生的影响。若早产儿不能在这个狭窄的“窗口期”内实现追赶性生长，将对早产儿脑发育造成不可逆的损伤，而过了这个狭窄的“窗口期”后便很难再有机会实现追赶性生长及脑发育。本研究进一步证实了早产儿生后早期矫正胎龄40周时体重增长速率减慢将影响矫正12月龄时神经发育水平。但婴幼儿脑组织发育尚未固化，这种结果是否随着年龄的增大而发生改变，需要延长随访时间去观察。

另一方面，“肠-脑轴”的神经内分泌功能障碍同样影响早产儿神经发育。肠-脑轴包括中枢神经系统、中枢内分泌系统及中枢免疫系统，其中包括下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经系统中的交感神经系统、副交感神经系统及肠神经系统，以及肠道中的微生物。早产儿出生后，宫内正常的促进脑成熟的激素形成过程被中断，而在宫外早期未能获得理想的追赶生长状态同样会导致如甲状腺素、肾上腺皮质激素、生长激素及胰岛素等分泌不足，从而影响早产儿大脑发育^[14]。

Gesell发育量表中文修订版^[8]现被我国广泛应用于儿童运动功能和智力发育障碍评估和康复疗效评估中。本研究采用该量表进行神经发育评估，显示在矫正12月龄时，体重增长低速率组的精细运动能评分明显低于高速率组，语言能评分异常率明显高于高速率组，但未发现在矫正3月龄及6月龄时两组各能区评分的差异，说明体重增长缓慢早产儿是发生精细运动能及语言能行为异常的高危人群，需密切随访至12月龄后。

胎儿在宫内最后3个月是大脑发育最关键的时期，在这期间将进行神经细胞增殖、髓鞘形成等支持大脑系统功能发育完善，早产儿提早出生而错过妊娠晚期在宫内大脑快速生长的关键期将影响其后期的神经发育^[15]。有研究表明，早产儿尤其是极低出生体重儿生后若能获得适宜的生长速度能明显减少宫外生长迟缓的发生率^[6]。本研究显示，在矫正12月龄时，出生体重 < 1 500 g与出生体重≥1 500 g的早产儿中，低速率组精细运动能评分均低于高速率组；出生体重≥1 500 g早产儿中，低速率组语言能异常率高于高速率组。这提示，对于生后体重增速较慢的早产儿，精细运动能与语言能发育异常表现不仅可发生在出生体重低的早产儿，也可发生在出生体重较高的早产儿，同样要重视出生体重较高的早产儿精细运动能及语言能的发展。

综上所述，早产儿出生到矫正胎龄40周时体重增长速率与矫正12月龄时的精细运动能和语言能发育水平有关，临床上应重视早产儿出生早期的营养摄入和体重增长状况，提供个体化的营养支持策略，改善早产儿营养供给，避免或减少宫外生长迟缓的发生，改善神经发育预后。但也要避免过度喂养，以防远期代谢综合征的发生。目前关于早产儿尤其是极低出生体重儿适宜的宫外生长速度仍无法根据胎龄、出生体重得出，仍需要更多研究以明确早产儿适宜的生长速度及营养干预策略。本研究的不足之处是样本量偏少、随访时间较短，需后续扩大样本量并延长随访时间进一步研究。

利益冲突声明：所有作者声明不存在任何与本稿件相关的利益冲突。