2021, Vol. 23
2. 温州医科大学附属第二医院育英儿童医院儿童肾脏科, 浙江温州 325000
神经源性膀胱（neurogenic bladder, NB）是神经源性膀胱尿道功能障碍的简称，由神经本身的病变或外伤、手术等对神经损害所引起，特征为膀胱逼尿肌和/或尿道括约肌的功能障碍导致储尿和排尿异常[1]。在儿童时期，NB常见的原因包括先天性脊髓发育不良、骶椎发育不良、创伤性或肿瘤性脊柱病变等[1]。膀胱输尿管反流（vesicoureteral reflux, VUR）是小儿NB最常见的并发症之一，多达三分之一的NB儿童伴有VUR，且NB继发的VUR不易自行消失，而VUR是肾盂肾炎和肾瘢痕形成的重要危险因素，最终可引发双肾功能的损害[2]。因此早期对NB伴VUR的患儿进行诊断和干预显得极为重要，但目前国内外对NB继发VUR的临床特征研究极少报道，仅发现NB继发VUR时易出现尿白蛋白/肌酐升高与尿动力学检查异常（膀胱内压升高、膀胱顺应性降低、逼尿肌过度活动等）[3-4]，国内临床上也常疏忽NB患儿VUR的诊断。本研究目的是通过对确诊为NB伴尿路感染（urinary tract infection, UTI）并发VUR患儿临床特征进行总结，以提高我们在临床诊治中对NB伴VUR患儿的认识，希望能在早期即可诊断VUR并采取相应的干预措施。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集2014年1月至2019年12月温州医科大学附属第二医院育英儿童医院肾内科收治的临床诊断为NB伴UTI患儿共26例，男13例，女13例，发病年龄1~15岁，平均发病年龄6.3岁。通过排泄性膀胱尿路造影（VCUG）确定伴有VUR者15例。VUR级别根据国际VUR影像学诊断分级系统进行分级[5]。Ⅰ级为尿液反流仅限于输尿管；Ⅱ级为尿液反流至输尿管、肾盂、肾盏，但无扩张，肾盏穹窿正常；Ⅲ级为输尿管轻中度扩张和/或扭曲，穹窿无或轻度变钝；Ⅳ级为输尿管中度扩张和扭曲，肾盂中度扩张，穹窿角完全消失，但大部分肾盏保持乳头压痕；Ⅴ级为输尿管严重扩张和扭曲，肾盂严重扩张，肾盏乳头压痕消失。
1.2 方法收集患儿资料：（1）性别、发病年龄、身高等；（2）实验室检查：尿常规、血尿素氮、血肌酐、尿微量蛋白等；（3）影像学检查：泌尿系B超、锝[99mTc]二巯丁二酸（DMSA）肾脏核素扫描；（4）尿动力学参数：最大膀胱容量（MCC）、残余尿（PVR）、逼尿肌漏尿点压力（DLPP）等。
1.3 分组根据VCUG检查结果分为无反流组（11例）与反流组（15例）；其中反流组中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级反流为低级别反流组（6例），Ⅳ、Ⅴ级为高级别反流组（9例）。根据泌尿系B超结果，按肾积水程度分3组：正常组（5例），分离组（集合系统分离1~9 mm，4例），肾积水组（集合系统分离≥10 mm，17例）[6]。
1.4 统计学分析应用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两样本t检验。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法。肾积水程度与反流等级间率的比较采用有序分组资料的趋势检验的确切概率法。P < 0.05示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组间UTI细菌差别反流组比无反流组更易出现非大肠杆菌性UTI，两组间差异有统计学意义（P=0.021），见表 1。
| 表 1 两组间细菌检出情况比较 [例（%）] |
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根据有序分组资料的趋势检验的确切概率法检验结果显示，肾积水程度越严重，反流及高级别反流发生率越高（P趋势=0.035），见表 2。
| 表 2 肾积水程度与VUR的关系 [例（%）] |
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23例患儿进行了DMSA肾脏核素扫描，异常率为70%（16/23），其中反流组DMSA肾脏核素扫描检查异常率（11/12，92%）高于无反流组（5/11，45%）（P=0.024）。
2.4 两组间各种尿微量蛋白/肌酐结果比较反流组尿白蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐、尿转铁蛋白/肌酐值高于无反流组（P < 0.05），见表 3。
| 表 3 两组间各种尿微量蛋白/肌酐比较 [M（P25，P75），mg/μmol] |
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相比无反流组，反流组患儿的PVR增多且DLPP更高（P < 0.05），见表 4。
| 表 4 两组间MCC、PVR、DLPP比较 （x±s） |
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NB患者可表现为各种形式的逼尿肌-括约肌失调症，临床表现为尿失禁或尿潴留，严重者则出现膀胱壁肥厚、纤维组织增生、VUR[1]。NB患儿膀胱输尿管连接处多存在结构异常[7]、且抗反流机制不成熟，这使得NB患儿更易发生VUR[6]。VUR可引起反复UTI，严重者会继发反流性肾病，最终导致肾功能不全乃至终末期慢性肾功能衰竭。因此了解NB伴VUR患儿的临床特点有助于早期诊断、合理治疗、减少肾损害发生。
Friedman等[8]发现，克雷伯菌或肠球菌引起的UTI与VUR显著相关。Pauchard等[9]发现，相比于大肠杆菌性UTI，患有非大肠杆菌性UTI的患儿继发出现高级别VUR的可能性增加了10倍。Ortiz等[10]报道脊柱裂后继发NB的儿童更有可能患非大肠杆菌性UTI，特别是克雷伯菌种。本研究中，我们发现NB伴VUR患儿更易发生非大肠杆菌性UTI，与上述报道相一致。大肠杆菌具有包膜、鞭毛及多种毒力因子，是UTI最常见的致病菌。而克雷伯菌种等非大肠杆菌无上述特征[8]，因此NB患儿一旦发生非大肠杆菌性UTI需高度警惕合并VUR。
Timberlake等[11]报道在130名有脊髓闭合不全的患儿中无VUR或膀胱小梁形成者DMSA肾脏核素扫描均无异常，但在有膀胱小梁形成或VUR的患儿中，39%患儿出现DMSA肾脏核素扫描异常。Kari等[12]也认为DMSA肾脏核素扫描有助于预测儿童原发性高级别VUR。本研究表明NB伴VUR患儿比NB无VUR患儿更易出现DMSA肾脏核素扫描异常。因此当NB患儿出现DMSA肾脏核素扫描异常时，需行VCUG以确定是否存在VUR。但DMSA肾脏核素扫描会使儿童暴露于电离辐射且价格较贵[13]，而肾脏超声在预测VUR方面存在一定的临床价值。在原发性Ⅳ和Ⅴ级VUR的诊断中，超声具有很高的特异性、敏感性和准确性[14]。Bahat等[15]研究也表明Ⅲ~Ⅴ级VUR的一个重要危险因素是肾盂积水。本研究发现NB伴VUR患儿比NB无VUR患儿更易发生肾积水，且肾积水的严重程度随着VUR等级升高而增加，提示肾积水是NB伴VUR的重要表现形式。
尿白蛋白/肌酐、尿转铁蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐升高是慢性肾病患者肾小球损伤的标志物；而尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷/肌酐和尿α1微球蛋白/肌酐是肾小管功能障碍的标志物。有研究表明在NB患儿中，尿白蛋白/肌酐升高与肾积水和VUR相关[3]。在对原发性VUR患儿的研究中则发现微量白蛋白尿是反流性肾病的重要标志[16]，尿白蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐和尿α1微球蛋白/肌酐水平与DMSA肾脏核素扫描异常等级呈正相关[17]。本研究提示反流组患儿比无反流组有更高的尿白蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐、尿转铁蛋白/肌酐值，与文献[3]报道相似。这可能与VUR导致肾小球功能受损相关。临床上，尿白蛋白/肌酐、尿IgG/肌酐、尿转铁蛋白/肌酐检查简单方便、无创且应用广泛，可作为早期预测NB患儿是否合并VUR的重要指标。
膀胱顺应性差与逼尿肌过度活动可导致膀胱内高压，而膀胱内高压是造成NB继发VUR的主要原因[4]。DLPP是逼尿肌收缩或腹压升高时出现漏尿的最低逼尿肌压力。已有研究表明，低膀胱安全容量、高PVR、高DLPP（尤其是 > 40 cm H2O时）是NB患儿出现上尿路损伤的危险因素[18]。本研究发现反流组PVR、DLPP高于无反流组，与上述研究结果相似。但两组MCC无明显差异，原因可能与样本量较小有关。今后我们将扩大样本量进行深入研究。
综上所述，由于NB易继发VUR，造成上尿路损害、导致肾功能不全。因此，早期发现NB是否合并VUR并进行临床管理及干预至关重要。在诊治NB患儿时，应定期检测上述指标，当出现PVR增多和DLPP > 40 cm H2O时，需尽早行间歇性清洁导尿[2]，预防VUR的发生；若出现非大肠杆菌性UTI、肾积水、DMSA肾脏核素扫描异常、微量肾小球性蛋白尿时，需警惕患儿已出现VUR，应及早行VCUG以明确诊断，并采取相应的治疗措施，如间歇性清洁导尿、抗胆碱能药物甚至手术治疗，减少肾功能损害的发生。
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