2021, Vol. 23
2. 上海市出生缺陷防治重点实验室/复旦大学儿童发育与疾病转化医学研究中心/卫生部新生儿疾病重点实验室/复旦大学附属儿科医院, 上海 201102
神经发育障碍（neurodevelopmental disorders）是一组早期发病、具有高度遗传异质性的神经系统疾病，包括孤独症谱系障碍、智力障碍和语言障碍等[1]，全球儿童患病率约为3%。随着全基因组测序和全外显子测序的应用，已鉴定出许多神经发育障碍相关基因，截至2021年1月16日，共报道5 468个突变位点，包括857个致病性基因位点（ClinVar数据库，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/），涉及众多表观遗传调控基因。从神经干细胞分化成神经元和神经胶质细胞，再到神经元迁移和神经环路形成，神经发育的关键时间点表观遗传均有参与，并通过遗传变异机制对基因表达造成持久影响，最终导致疾病发生。
真核生物基因表达调控是多层次、精细化的过程，转录水平调控始于染色体的活化。静止状态DNA高度折叠形成异染色质，阻碍相应部位转录。转录起始，染色质重塑因子与其催化亚基形成染色质重塑复合物，依赖ATP水解产生的能量，改变核小体的装配、排列，从而改善染色质局部DNA的可及性，启动基因转录。此外，染色质重塑还参与甲基化修饰、翻译后修饰等重要生物活动[2]。按照染色质重塑复合物催化亚基的不同结构域，复合物亚家族可分为：转换缺陷/乳糖非发酵（SWI/SNF）复合物[3]、模拟转换（ISWI）复合物[4]、染色体结构域解旋酶DNA结合（CHD）复合物[5]和肌醇80（INO80）复合物[6]。
本文将详细论述4大染色质重塑复合物在神经系统细胞命运决定、发育成熟等方面的作用，介绍其在神经发育障碍疾病中的临床研究进展。
1 染色质重塑复合物对神经发生的影响 1.1 染色质重塑参与神经系统结构规范神经系统在结构上源于外胚层细胞增殖形成的神经板，随后产生神经沟、神经褶，最后形成神经管。神经管缺陷被认为是多基因致病的发育障碍性疾病，染色质重塑因子对神经结构的规范作用为其发病机制探索提供新思路，其中Brg1/Brm相关因子155复合体（BAF155）尤其重要。小鼠Baf155等位基因错义突变产生神经管缺陷表型，RNA测序发现该突变涉及神经发育和细胞存活[7]。同样，在人类同卵双胞胎中，曾报道编码BAF155复合体的SMARCC1基因的新发突变可引起罕见的孟德尔遗传模式的神经管缺陷[8]。
在神经管闭合到神经嵴发育过程中，原位杂交反应显示非组蛋白染色质重塑因子Hgma1高表达，用CRISPR-Cas9技术敲除神经嵴前体细胞Hgma1基因后，发现Hgma1以Pax7依赖的模式影响早期神经谱系规范，并通过下游Wnt信号通路影响随后颅神经迁移[9]。在大脑皮质发育中，BAF复合物破坏导致大脑皮质组织脆弱出现明显畸形[10]。
1.2 染色质重塑参与神经发生期的神经前体细胞对称分裂在神经发生早期，神经前体细胞对称分裂增殖扩充细胞池，在皮质神经前体细胞中条件性敲除Ino80基因会损害DNA双链断裂修复机制，触发p53依赖性小头畸形和细胞凋亡，进一步研究表明Ino80缺失引起的病变主要依赖神经前体细胞的对称分裂模式[11]。BAF复合物中Brg1、Baf45a/d、Baf53a和SS18亚基也参与维持神经前体细胞的自我更新和增殖，敲除后导致皮质变薄、中脑和小脑发育不全甚至死亡[12]。
CHD复合物中催化亚基在调节神经前体细胞增殖方面，展示出不同甚至相反功能，多数敲除CHD4的小鼠出生时死亡，胚胎期第18.5天时，脑体积小于同窝对照组小鼠，皮质厚度明显降低，增殖标记物Ki67染色显示神经前体细胞提早退出细胞周期[13]；在小脑发育不良的CHARGE综合征患者中检测到CHD7基因突变，在缺乏CHD7的小脑颗粒细胞祖细胞中Reln基因下调，引起颗粒细胞祖细胞增殖障碍[14]，造成脑体积减小。与此相反，CHD8杂合突变扰乱RNA剪接，影响细胞周期相关基因表达，脑室区和脑室下区细胞增殖，表现为巨脑畸形[15]。
1.3 染色质重塑参与神经前体细胞非对称分裂和分化在非对称分裂过程中，神经前体细胞自我更新并开始分化，产生顶端神经前体细胞，再增殖分裂形成基底中间前体细胞和基底放射状胶质细胞。BAF复合物限制前体细胞增殖能力并促进晚期神经发生中的神经元分化。BAF复合物失活会导致神经元分化相关基因被组蛋白3上第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）沉默，再通过抑制Wnt信号通路，使组蛋白3上第4位赖氨酸的二甲基化（H3K4me2）介导的增殖相关基因激活[16]。此外，先前被认为与神经前体细胞增殖相关的信号通路（如Notch通路、Sonic hedgehog通路）均与BAF复合体存在相互作用[17]。ISWI复合物中Smarca1与Foxg1基因启动子结合，控制神经前体细胞增殖，促进分化程序启动，敲除之后导致小鼠皮质明显增厚；而Smarca5则调控小脑颗粒神经元前体细胞增殖，敲除后出现小脑发育不全、共济失调表型，并影响浦肯野细胞分布[18]。
CHD复合物参与神经前体细胞分化，CHD2基因突变抑制放射状胶质细胞增殖，引起神经元过早分化[19]，CHD4基因突变引起大量Tbr2标记阳性的神经前体细胞分化障碍[13]，CHD5突变引起脑室区和脑室下区神经前体细胞停滞于未分化阶段并大量堆积[20]，CHD7突变干扰了与DNA拓扑异构酶Top2b的相互作用，导致颗粒层神经元前体细胞分化障碍、浦肯野细胞凋亡[21]，最终形成CHARGE综合征中小脑发育不全表型。
2 染色质重塑复合物对神经元发育成熟的影响 2.1 染色质重塑影响神经元迁移和分层胚胎发育期产生的神经元沿着放射状胶质细胞径向迁移到特定脑区，首先占据皮质深部（Ⅳ~Ⅵ层），随后神经元穿过深层到达浅层（Ⅱ和Ⅲ层），整合进神经环路中行使成熟神经元的功能。时间上，CHD5参与神经元的极性建立和早期径向迁移，敲除CHD5基因的大脑中，表达上层标记物Cux1和SATB2的多极性神经元未向皮质浅层迁移，形成异位结构；CHD3则参与神经元晚期迁移和分层[13]；敲除CHD8基因表现出神经元的延迟迁移，并且胚胎不同时间段敲除结局不同，有待进一步研究潜在机制[22]。空间上，CHD3和CHD5调节大脑皮质神经元迁移，CHD7则影响小脑浦肯野细胞定位[21]。
2.2 染色质重塑影响神经元突起的发育神经元迁移后将启动分化和形态发生程序，获得成熟神经元的身份确定，树突的形成和修剪是成熟神经元最基本特征之一。BAF复合物对树突生长至关重要，其中BAF53b蛋白和催化亚基Brg1/Brm，通过Ca2+反应性转录共激活因子CREST调节下游树突生长相关基因[23]，敲除BAF53b基因后，树突棘密度降低且形态异常，影响突触可塑性和长期记忆功能[24]，敲除ACTL68基因也可导致树突发育严重障碍[25]，并发现与智力障碍、孤独症谱系障碍、癫痫等疾病相关[26]。此外，Brg1还通过孤独症谱系障碍相关转录因子MEF2介导树突修剪[27]。CHD复合物在树突修剪中呈现功能多样性，敲除CHD4后影响树突修剪阶段的树突总长度和初级树突数目，但在树突发育阶段敲除CHD4则对数目形态没有明显改变[28]。敲除CHD8降低树突分支的数目和空间复杂性，并影响轴突向对侧皮质投射[22]，这些有助于对CHD8相关的孤独症谱系障碍机制的了解。
3 染色质重塑复合物对神经胶质细胞发育成熟的影响 3.1 染色质重塑调节少突胶质细胞发育近年来，许多研究着眼于染色质重塑复合物对少突胶质细胞发育的影响。少突胶质细胞转录因子2（Olig2）是少突胶质细胞形成的关键因子，条件性敲除Olig2基因后Brg1基因表达下调，加之Olig2结合在少突胶质前体细胞和未成熟少突胶质细胞中的Brg1调节区域，因而Brg1被认为是Olig2的直接作用靶点[29]，影响少突胶质细胞分化和髓鞘形成的基因表达。CHD7通过影响染色质开放程度和关键转录因子活性（如Sox10、Nkx2.2和Gpr17）来调节少突胶质前体细胞分化基因表达，通过抑制p53转录来避免细胞凋亡，即CHD7在少突胶质前体细胞分化和存活中起重要作用，期间CHD8可补偿敲除CHD7基因后的功能缺失[30]。进一步研究表明，CHD8为Brg1上游调节因子，可启动Brg1和CHD7介导的级联反应[31]，或招募组蛋白甲基转移酶影响少突胶质前体细胞发育。而INO80/SWR1家族的腺病毒E1A结合蛋白p400（Ep400）则影响少突胶质细胞终末分化[32]，可见染色质重塑复合物可以参与少突胶质细胞发育与成熟的整个生命周期。
3.2 染色质重塑影响髓鞘形成少突胶质细胞分化受损多导致髓鞘形成缺陷，在敲除Ep400基因的小鼠中分别观察出生后21 d、32 d和60 d的髓鞘结构，发现髓鞘数目进行性减少[32]，而在髓鞘形成后期和动态更新时Ep400基因是非必需的。同样，条件性敲除CHD8基因的小鼠出生后出现全身震颤和强直痉挛发作的脱髓鞘表现，有意思的是，髓鞘异常的严重程度存在区域差异[31]。
可见，不同染色质重塑复合物参与少突胶质细胞发育的不同时间段，在功能上具有时序性；不同染色质重塑复合物结合不同位点，呈靶向特异性；在不同脑区作用强度不同，具有区域或细胞差异性。
4 染色质重塑复合物在神经发育障碍中的临床研究进展染色质重塑复合物变异是重要的神经发育障碍疾病的遗传学机制，多影响认知、沟通或行为功能，以下将阐述相关临床综合征的研究进展。
BAF复合物突变常引起科芬-西里斯综合征（Coffin-Siris syndrome），主要表现为智力障碍、生长迟缓、关节畸形和短指症，最常见的突变基因是Baf250b即ARID1B，这也是SWI/SNF家族相关智力障碍中常见的突变[33]。在神经发育障碍中，BAF复合物突变还涉及到Kleefstra综合征、孤独症谱系障碍、精神分裂症等疾病。
全外显子测序和全基因组测序为ISWI家族在神经发育障碍疾病中的作用提供证据，在小脑畸形和智力障碍的患者、不携带MECP2基因突变的Rett综合征患者和精神分裂症患者中都检测到SMARCA1基因的从头突变[34-35]。ISWI家族中的其他复合物也在神经发育障碍疾病中有所发现，例如WICH复合物中WSTF基因与威廉姆斯-贝伦综合征（Williams-Beuren syndrome）[36]、CECR2基因与猫眼综合征（cat eye syndrome）[37]。目前相关研究还停留在表型发现和验证中，分子机制及复合物亚基间相互作用有待进一步研究。
CHD复合物家族中CHD7和CHD8在前文中已有阐述，分别与CHARGE综合征和孤独症谱系障碍相关。在随后一项针对孤独症谱系障碍、智力障碍和/或发育迟缓患者的外显子新发突变数据的荟萃分析中，鉴定出253个突变，包括CHD3基因、CHD4基因及CHD家族相关TBR1和SATB2基因[38]。对35名CHD3突变的患者表型分析，CHD3突变表现为以智力障碍、大头畸形和语言受损为特征的综合征[39]。CHD4基因突变患者表现为发育迟缓、智力障碍、听力丧失、大头畸形、脑室扩大、面部畸形和性腺发育减退等[40]。CHD2基因突变引起神经兴奋性增高，可导致癫痫及癫痫性脑病[41]。CHD1基因突变与智力障碍、孤独症谱系障碍、癫痫发作和语言障碍等表型有关。可见CHD家族突变表型有重叠互补，而各因子单独突变作用仍需进一步研究。
5 总结与展望神经系统发育是漫长而精细调控的过程，ATP依赖的染色质重塑在神经发生、增殖分化、成熟中发挥重要作用。SWI/SNF、ISWI、CHD和INO80/SWR1复合物4大家族中核心蛋白及催化亚基数目众多，同一家族中不同亚基可参与相同或不同的神经发育阶段，而不同家族中基因突变可引起类似或相反的表型，展现出染色质重塑作用的多样性；相同亚基在不同细胞或脑区表现出作用差异性，因而可能存在细胞特异性调控机制。
组合复杂性、作用多样性、细胞特异性使染色质重塑研究充满挑战，目前许多研究仍停留在病例报道，对基因型和表型对应关系及分子机制了解甚少。此外，染色质重塑与其他表观遗传调控因素是否存在调控网络交互值得深入研究。未来，染色质重塑在神经发育障碍中的作用研究可为临床诊断和治疗带来新的曙光。
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