过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schönlein purpura nephritis, HSPN）是儿童最常见的继发性肾小球疾病，大量蛋白尿是远期预后不良的危险因素^[1]。而且蛋白尿持续时间越长，其发展为慢性肾脏病的风险越高^[2]。因此具有大量蛋白尿的HSPN为治疗的重点，尽快诱导其缓解对改善远期转归具有积极意义。传统免疫抑制剂环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）为常用的免疫抑制剂^[3]，但性腺损害的副作用限制了其广泛使用。新型免疫抑制剂霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）副作用相对较小，其在狼疮性肾炎、IgA肾病、特发性肾病综合征等继发或原发性肾小球疾病中疗效已得到肯定^[4-6]。回顾性研究显示MMF与CTX治疗HSPN的近期疗效相当^[7]。为此，本研究采用前瞻性随机对照研究方法，对2016年8月至2019年11月在首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科住院并诊断为HSPN且有大量蛋白尿的患儿分别使用两药治疗的疗效和安全性进行比较分析，以期为临床用药提供更多参考。

1 资料与方法 1.1 研究对象

前瞻性纳入2016年8月至2019年11月在首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科住院并诊断为有大量蛋白尿的HSPN患儿。纳入标准：（1）符合2009年中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的HSPN诊断标准^[8]，排除狼疮性肾炎等其他肾炎；（2）24 h尿蛋白定量达肾病综合征水平，伴或不伴低蛋白血症；（3）未应用除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂；（4）同意参与本研究并且愿意接受随访。排除标准：（1）外周血白细胞计数 < 3×10⁹/L者；（2）血红蛋白 < 90 g/L者；（3）肝功能受损者；（4）存在明显的活动性感染者；（5）肾脏病理显示中度以上肾小管萎缩和/或间质纤维化等；（6）目前正应用除糖皮质激素外的免疫抑制剂治疗者。该研究已通过首都儿科研究所伦理委员会审核（SHERLL 2016066），并取得患儿家属知情同意。

1.2 诊断标准

（1）大量蛋白尿：24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0^[9]。（2）急性肾损伤（AKI）：48 h内血肌酐升高 > 26.5 µmol/L，或7 d内血肌酐升高达基础值的1.5倍以上。其中AKI 1期为血肌酐升高达基础值的1.5~1.9倍；AKI 2期为血肌酐升高达基础值的2.0~2.9倍；AKI 3期为血肌酐升高达基础值的3.0倍^[10]。（3）高血压：≥3次于不同时间点测量的收缩压和/或舒张压大于同性别、同年龄和同身高的儿童青少年血压的第95百分位数^[11]。（4）肾脏病理分级：Ⅰ级：肾小球轻微异常；Ⅱ级：单纯系膜增生，分为局灶节段（a）和弥漫性（b）；Ⅲ级：系膜增生，伴有 < 50%肾小球新月体形成和/或节段性病变（硬化、粘连、血栓、坏死），其系膜增生分为局灶节段（a）和弥漫性（b）；Ⅳ级：病变同Ⅲ级，50%~75%的肾小球有上述病变，分为局灶节段（a）和弥漫性（b）；Ⅴ级：病变同Ⅲ级，> 75%的肾小球有上述病变，分为局灶节段（a）和弥漫性（b）^[12]。

1.3 随机化分组

使用计算机随机数字生成器，区组长度为4，生成随机数字卡，将符合条件的患儿按入选的先后顺序随机分配至MMF组或CTX组。

1.4 样本量估算

以有效率为主要结局指标。根据既往研究^[13]估计MMF组有效率为94.7%，CTX组有效率为77.8%，设α=0.05（双侧），β=0.20，MMF组和CTX组病例数之比为1 : 1。利用PASS 11软件计算得到MMF组和CTX组的样本量均为24，假定研究对象的失访率为20%，则每组所需样本量至少30例。因此本研究计划每组至少纳入30例。

1.5 治疗方案

治疗方案参考中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的《紫癜性肾炎诊治循证指南（2016）》^[14]。MMF组给予MMF每日15~30 mg/kg，分2次口服（单日最大剂量不超过2 g），连用3个月，如尿蛋白减少不足50%考虑对MMF无效，予换用其他免疫抑制剂；有效者继续治疗，诱导期达6个月后逐渐减量维持治疗。CTX组采用CTX静脉冲击疗法，剂量为每日8~12 mg/kg，每2周连用2 d，应用6轮即3个月后，如尿蛋白减少不足50%考虑对CTX无效，予换用其他免疫抑制剂；有效者继续治疗，改为每月连用2 d，总累积剂量 < 150~168 mg/kg。两组均同时给予泼尼松每日1.5~2 mg/kg（最大量60 mg/d）治疗4~6周，应用4周尿蛋白未转阴并无禁忌证者予甲泼尼松龙（MP）每日10~20 mg/kg冲击治疗3 d，后改泼尼松并逐渐减量。其他治疗：两组患儿无禁忌证者均同时加用血管紧张素转换酶抑制剂治疗^[3]。

1.6 观察项目

使用免疫抑制剂治疗后，尿蛋白转阴前每月随访1次，尿蛋白转阴后每1~3个月随访1次。随访内容包括血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能；记录尿蛋白转阴时间、复发情况；随访期间药物不良反应：有无过敏、皮疹、感染、胃肠道反应、肝毒性、骨髓抑制、出血性膀胱炎等。自应用免疫抑制剂起随访1年。

1.7 疗效判定

依据24 h尿蛋白定量分为：（1）完全缓解：尿蛋白转阴，24 h尿蛋白定量 < 150 mg；（2）部分缓解：尿蛋白未转阴，但24 h尿蛋白定量下降 > 50%；（3）无效：24 h尿蛋白定量下降 < 50%^[13]。

1.8 统计学分析

所有数据采用SPSS 15.0统计软件分析处理。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q₁，Q₃）]表示，组间采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

研究最初纳入72例患儿，MMF组1例用药不足1个月自行停药改中药治疗，2例失访，CTX组1例失访退出，最终有68例完成1年随访纳入统计分析。MMF组3例伴AKI，包括1期2例，3期1例；27例行肾脏病理检查，包括Ⅱ a级3例，Ⅱ b级2例，Ⅲ a级3例，Ⅲ b级18例，Ⅳ a级1例。CTX组1例伴AKI 1期；27例行肾脏病理检查，包括Ⅱ b级1例，Ⅲ a级2例，Ⅲ b级20例，Ⅳ a级1例，Ⅳ b级3例。两组起病年龄、性别、病程、合并高血压比例、肉眼血尿比例、AKI比例、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、肌酐清除率、肾脏病理结果、行MP冲击治疗比例比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

2.2 临床疗效比较

两组治疗3个月、6个月、12个月时完全缓解率、有效率、尿蛋白转阴时间比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 2。其中MMF组2例用药1个月时因肝功能异常改为其他免疫抑制剂临床疗效计为无效。MMF组1例应用MMF 2.5个月完全缓解者于治疗6个月时呼吸道感染后出现肉眼血尿、大量蛋白尿及低白蛋白血症，换用其他免疫抑制剂治疗。CTX组1例应用CTX 3.2个月完全缓解者于治疗5个月时又出现轻度蛋白尿（24 h尿蛋白定量14 mg/kg），加用其他免疫抑制剂。

2.3 安全性观察

两组患儿观察到的主要不良反应为肝功能异常和感染，MMF组2例用药1个月时因肝功能异常（丙氨酸氨基转移酶分别为101 U/L、120 U/L）换用其他免疫抑制剂，1例治疗2个月时完全缓解因脑脓肿停药。CTX组未观测到严重感染或其他不良反应需要停药或换药者。随访1年时两组均无肾功能异常者。两组肝功能异常、感染、胃肠道反应比例比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。

3 讨论

HSPN预后相对良好，部分患儿呈自限性，但呈大量蛋白尿者鲜有自愈，一项回顾性研究显示糖皮质激素联合免疫抑制剂在疾病初期治疗可有效减少尿蛋白，诱导疾病缓解^[15]。2012年改善全球肾脏病预后组织循证指南对于具有大量蛋白尿的HSPN的治疗推荐参照IgA肾病的治疗方案^[3]。HSPN和IgA肾病在起病年龄、临床表现尤其是尿蛋白水平及病理特点方面均存在差异^[16]，而HSPN的治疗需要自身循证依据。

本研究纳入了有大量蛋白尿的HSPN患儿，为客观评价2种免疫抑制剂的疗效，纳入疾病初期未应用其他免疫抑制剂的患儿。大量蛋白尿是新月体形成的危险因素^[17]，而且有研究认为相比于IgA肾病，HSPN更应早期积极治疗以避免发展为慢性肾病^[16]。为避免错过最佳治疗期带来的不良影响，我们对泼尼松应用4周尿蛋白未转阴的患儿予MP冲击治疗^[14]。

本研究显示MMF与CTX治疗具有大量蛋白尿HSPN患儿均有较好疗效，与既往研究一致^[13]。另一项研究应用MMF联合小剂量糖皮质激素治疗41例具有大量蛋白尿的HSPN患儿，随访6个月时，63%可完全缓解^[18]。本研究显示治疗6个月时的完全缓解率达76%（如去除2例用药1个月因肝功能异常换用其他免疫抑制剂的患儿，缓解率为81%），两者的差异可能与糖皮质激素治疗方案不同有关。

HSPN亦有复发者，随访1年期间MMF组有1例复发，CTX组有1例尿蛋白反复未达肾病综合征水平，其余均维持缓解，肾功能正常。需要进一步延长观察时间比较两药的远期疗效。

免疫抑制剂应用的同时应注意不良反应：MMF组有1例患儿用药2个月时出现脑脓肿，MMF用量为15 mg/(kg · d)。因患儿同时应用糖皮质激素，亦不明确有无其他原因或危险因素，患儿脑脓肿与MMF应用的相关程度不确定。另有2例用药1个月时因肝功能异常换用其他免疫抑制剂。余无严重感染需住院或停药的发生，未发现有贫血、骨髓抑制者。CTX组5例肝功能异常予对症治疗1个月内恢复正常，未发现严重感染、骨髓抑制及出血性膀胱炎的发生。应用两药时均需注意监测肝功能。

本研究表明，MMF与CTX治疗具有大量蛋白尿HSPN患儿的有效性和安全性相当，而且MMF具有服用方便、无需静脉用药、无需频繁住院且无性腺损害等优势，可作为HSPN的治疗选择之一。该研究未进行MMF血药浓度监测，根据血药浓度调整药物剂量可更客观评价药物疗效^[19]。MMF治疗的远期疗效有待多中心大样本研究进一步探讨。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。