2021, Vol. 23
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一类以社会交流障碍、重复刻板行为、狭隘兴趣为特征的神经发育障碍性疾病。其患病率逐年升高，2016年美国11个疾病监控点的数据显示ASD的患病率约1.85%[1]，国内的患病率约0.7%[2]。目前诊断ASD还没有客观可靠的生物标志物，主要依靠临床诊断和标准化的诊断性量表测评[3]，但诊断性评估所需时间长，因此从初次怀疑ASD到确诊ASD可能会达数月甚至数年[4-5]。而早期诊断、早期干预可以改善ASD的预后[3]。筛查量表用时短，简便经济，可用于正常和异常人群常规检查，有助于临床医生大致确定正常儿童和异常儿童。改良婴幼儿孤独症筛查量表（Modified Checklist for Autism in Toddlers, M-CHAT）和孤独症行为量表（Autism Behavior Checklist, ABC）均是临床上常用的ASD筛查量表，对识别ASD有重要意义[6-8]。但有人提出M-CHAT的筛查能力与年龄和发育情况相关[9-10]，用于普查时筛查准确率不高[11]；ABC量表的灵敏度不高，需要降低其截点值[12-13]。可以看出在这两个量表的适用年龄、适用人群、筛查的阈值等问题上还存有争议。本研究旨在探讨M-CHAT和ABC量表对ASD筛查的价值，为临床医生利用筛查工具进行早期识别ASD提供参考依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象选择2018年1月至2020年9月于重庆医科大学附属儿童医院儿童青少年生长发育与心理健康中心初次就诊，且第一诊断为ASD、发育性语言障碍（developmental language disorder, DLD）[14]或全面发育迟缓（global developmental delay, GDD）[15]及评估为正常发育的2 571名儿童为研究对象，进行回顾性研究。诊断时月龄为（32±7）个月。其中16~ < 24月龄205人，24~ < 30月龄834人，30~ < 36月龄688人，36~ < 42月龄534人，42~ < 48月龄264人，48~ < 60月龄46人。
纳入标准：完成了Gesell发展量表、孤独症诊断观察量表（Autism Diagnostic Observation Schedule, ADOS）、M-CHAT量表、ABC量表筛查。ASD组：诊断符合美国精神障碍诊断统计手册第5版（DSM-5）中ASD诊断标准[16]；ADOS量表测评结果阳性。GDD组：诊断符合DSM-5中GDD诊断标准[17]；ADOS量表测评结果阴性；Gesell量表能区≥2个能区异常（若仅2个能区异常，不同时为精细运动和大运动能区）。DLD组：诊断符合国际疾病分类第11次修订本（ICD-11）中DLD的诊断标准[18]，ADOS量表测评结果为阴性，Gesell量表中仅有语言能区异常。正常组：ADOS、Gesell测评结果均正常，回顾其病历发现其初次就诊时多因“词汇量少、构音不清”就诊，诊断为“语言发育迟缓、ASD？”等，完善诊断性测评后转诊至高年资医生专科门诊复诊，未发现明显异常，结论为“正常发育儿童”。
排除标准：数据缺失、重复、异常值、听力障碍、遗传代谢性疾病、神经系统基础疾病（如癫痫、杜氏肌营养不良、肝豆状核变性、自身免疫性脑炎等）。
1.2 M-CHAT量表该量表[19]共23项，包括6项高危项目，由家长根据儿童当前的行为和技能情况填写。单项阳性判断标准：答案选项为“是”或“否”，第11、18、20、22项选“是”，其余各项选“否”时即判断该项为阳性。总阳性判断标准：23项中任意项目≥3项阳性或6项高危项目中（高危项目为第2、7、9、13、14、15项）≥2项阳性为ASD高风险。
1.3 ABC量表该量表[20]由家长填写，包含57个描述ASD儿童的感觉、行为、情绪、语言等方面异常表现的项目，可归纳为5个因子，即感觉、交往、躯体运动、语言、生活自理。每项的评分按其在量表中的大小分别评为1、2、3、4分。筛查可疑阈值为53分，筛查阳性阈值为67分。
1.4 统计学分析应用SPSS 22.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均值±标准差（x±s）表示，多组间计量资料的比较采用单因素方差分析，并用事后LSD进行两两比较。不符合正态分布的计量资料用中位数（M）和范围表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料用例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。以DSM-5结合ADOS量表测评的结果作为金标准评价M-CHAT和ABC 2种量表的灵敏度、特异度、准确度、约登指数、阳性预测率、阴性预测率。筛查量表和金标准之间的结果一致性用Kappa检验：Kappa≥0.6为一致性好；0.4≤Kappa < 0.6，认为一致性中等；0.2≤Kappa < 0.4，认为一致性尚可；Kappa < 0.2为一致性较差[21]。采用受试者工作特征（ROC）曲线、平行试验、系列试验及多元线性回归模型探讨如何提高M-CHAT和ABC量表筛查ASD的效能。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 ASD、GDD、DLD患儿及正常儿童的孤独症行为及发育情况ASD组纳入2 074例，其中男孩1 752例，女孩322例；DLD组纳入206例，其中男孩178例，女孩28例；GDD组纳入261例，其中男孩224例，女孩37例；正常组纳入30例，其中男孩19例，女孩11例。各组儿童均完成了M-CHAT、ABC、ADOS、Gesell量表筛查。测试孤独症样行为的项目有M-CHAT量表、ABC量表及ADOS量表中的沟通社交、重复刻板行为。这些项目中，ASD组的筛查阳性项目数或得分均显著高于其他3组（P < 0.001），DLD组和GDD组比较差异无统计学意义（P > 0.05）；正常组的ABC量表得分显著低于其余3组（P < 0.001）。见表 1。
| 表 1 各组儿童的孤独症行为及发育情况 |
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ASD组、GDD组及DLD组M-CHAT量表筛查阳性率不同，分别为87.9%、69.3%、59.2%，差异具有统计学意义（χ2=183，P < 0.001）；ABC量表筛查阳性率在上述3组中也不相同，分别为55.4%、27.7%、34.5%，差异具有统计学意义（χ2=103，P < 0.001）。
用Gesell量表评估各组儿童的发育情况，从精细运动、语言、适应性、个人社会4个能区来看，发育水平由好到差依次为正常组、DLD组、GDD组、ASD组，组间的差异均具有统计学意义（P < 0.001）；从粗大运动来看，ASD组和GDD组发育水平相当（P=0.377），均差于DLD（P < 0.001）和正常组（P < 0.001）。见表 1。
2.2 M-CHAT和ABC量表筛查效能的各项评价随月龄变化情况根据月龄将儿童分为6组，即16~ < 24月龄、24~ < 30月龄、30~ < 36月龄、36~ < 42月龄、42~ < 48月龄、48~ < 60月龄。以ADOS量表评估结果结合临床诊断为金标准，探讨M-CHAT、ABC量表筛查ASD的灵敏度、特异度等评价指标随月龄变化情况。M-CHAT量表筛查的灵敏度、准确度、阳性预测值、Kappa值均随着月龄的增大而呈降低趋势，其灵敏度在16~ < 30月龄内可达90%以上，在16~ < 48月龄内可稳定在80%以上，在48~ < 60月龄则减低至75.7%，其特异度整体水平为36.0%。M-CHAT量表与金标准之间Kappa一致性检验显示，对于ASD的筛查，在16~ < 48月龄一致性尚可（Kappa > 0.2，P < 0.001），在48~ < 60月龄一致性较差（Kappa=0.17，P=0.23）。ABC量表筛查的灵敏度、特异度、准确度、Kappa值等各项指标在16~ < 48月龄内的变化不明显，其整体特异度（87.3%）和阳性预测值（90.0%）较好，灵敏度（27.2%）和准确度（38.8%）等较差。见表 2。
| 表 2 不同月龄下M-CHAT和ABC量表筛查效能的各项评价指标情况 |
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通过ROC曲线法找出M-CHAT量表和ABC量表对筛查ASD的特异度和灵敏度同时最好的最佳阈值点。ROC曲线法分析显示，M-CHAT量表的高危项目最佳阈值为2.5项，其灵敏度为58.6%，特异度为82.7%（图 1A）；M-CHAT量表的任意项目最佳阈值为3.5项，其灵敏度为70.7%，特异度为65.8%（图 1B）。ABC量表的最佳阈值为47.5分（图 2），其灵敏度为65.0%，特异度为62.4%。
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图 1 M-CHAT量表筛查ASD的ROC曲线 A：高危项目，最佳阈值为2.5项，其灵敏度为58.6%，特异度为82.7%；B：任意项目，最佳阈值为3.5项，其灵敏度为70.7%，特异度为65.8%。 |
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图 2 ABC量表筛查ASD的ROC曲线 最佳阈值为47.5分，其灵敏度为65.0%，特异度为62.4%。 |
平行试验：联合ABC量表和M-CHAT量表筛查，任意一个量表判断为阳性即判断为ASD筛查阳性，其灵敏度为89.9%，特异度为35.0%。系列试验：即ABC量表和M-CHAT量表筛查结果均为阳性才判断为阳性，其灵敏度为26.6%，特异度为88.9%。
2.3.3 多元线性回归模型以ADOS量表的得分为因变量（y），以ABC量表得分（x1）、M-CHAT任意项目阳性项（x2）、M-CHAT高危项目阳性项（x3）作为自变量，建立多元线性回归方程，即y=6.54+x1×0.01+x2×0.23+x3×1.29，回归方程检验F=419.2，P < 0.001，所有自变量的系数均有统计学意义（P < 0.05）。采用ROC曲线法进行模型优化，其用于筛查ASD的最佳阈值为11.7分，即当因变量y≥11.7分时，ASD筛查结果为阳性，此时筛查结果的灵敏度为56.6%，特异度为85.8%，见图 3。
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图 3 多元线性回归模型筛查ASD的ROC曲线 最佳阈值为11.7分，其灵敏度为56.6%，特异度为85.8%。 |
有研究显示，DLD儿童比正常儿童更容易出现重复刻板行为、社交、交流障碍等问题[22]，正常儿童也同样可能因屏幕暴露等出现孤独症样行为[23]。本研究同样在M-CHAT量表和ABC量表的评估中发现，ASD、GDD、DLD患儿和正常儿童均有孤独症样的行为，症状的程度有差异，ASD组最重，DLD组和GDD组次之，正常儿童程度轻。本研究发现M-CHAT量表灵敏度好（88.3%），对识别ASD有较强的敏感性，但其特异度较差（36.0%），容易将其他发育性疾病如DLD、GDD也识别为ASD。既往研究的M-CHAT量表的灵敏度为0.83（95%CI：0.75~0.90），特异度为0.51（95%CI：0.41~0.61）[9]，本研究的灵敏度与之相当，但特异度较低。这可能与研究对象不同有关，既往研究[9]的研究对象主要是正常儿童和ASD儿童，本研究人群包含了发育障碍性疾病的儿童，增加了误诊的可能性，特异度也随之降低。Juneja等[12]发现，运用ABC量表仅能从诊断了ASD的51名儿童中识别出40名。本研究同样发现ABC量表的灵敏度（27.2%）、阴性预测值（22.3%）不高，其特异度（87.3%）、阳性预测值（90.0%）较好。这提示临床医生，如果患儿ABC量表的筛查结果为阳性，其患ASD的可能性大约为90%，对诊断ASD有提示意义；若ABC量表筛查结果为阴性，其不是ASD的可能性只有大约22%，参考意义不大，容易出现漏诊。
本研究发现M-CHAT量表的灵敏度随着年龄的增长而降低，在16~ < 48月龄儿童可以保持在80%以上，在16~ < 30月龄更高（90%以上）；其准确度在16~ < 30月龄可以保持在80%以上，在30~ < 48月龄的准确度在75%以上。Salisbury等[24]的研究认为M-CHAT量表筛查在16~48月龄间的灵敏度为75%以上，Johnson等[6]和Yama等[25]也认为M-CHAT量表可以运用至48月龄儿童。目前尚未见M-CHAT量表在超过48月龄儿童的应用的报道。本研究发现超过48月龄之后，其灵敏度、准确度、Kappa值都明显下降，其特异度较低。这可能与M-CHAT量表的内容相关，比如“你的孩子喜欢你摇晃他或者把他放在你的膝盖上弹跳之类的事吗”，这样的问题已经不适合学龄前期的儿童。因此，我们认为M-CHAT量表在16~30月龄的儿童中运用更为准确，可以沿用至48月龄，超过48月龄则不推荐使用。
本研究发现，对于M-CHAT量表来说，当前的原始阈值点，即高危项目≥2项或任意项目≥3项阳性，就是使其灵敏度和特异度同时达到最佳的阈值点。对于ABC量表来说，若以原始阈值点67分进行判断，其特异度好，但灵敏度较差。Marteleto等[26]建议将ABC量表的阈值降为49分来提高其灵敏度及特异度，Juneja等[12]则建议降至45分。甚至有研究建议将ABC量表的阈值降为25分，他们认为低于25分的儿童是ASD的可能性更小[27]。本研究显示ABC量表筛查ASD的最佳阈值点为47.5分，与Juneja等[12]和Marteleto等[26]的研究结果相近。
Zwaigenbaum等[28]提出可以尝试联合ASD的筛查工具，使其特异度和灵敏度最大化。本研究联合M-CHAT和ABC量表采用平行试验，发现与单独使用M-CHAT量表的筛查结果相近；而采用系列试验，与单独使用ABC量表的结果相近。如果联合M-CHAT和ABC量表进行筛查并运用多元线性模型识别ASD，其特异度较高，接近于ABC量表，而灵敏度则高于ABC量表，其整体筛查效能得以提高。今后能否利用不同量表之长，建立新的灵敏度和特异度都更高的筛查模型，值得进一步研究。
本研究旨在探讨M-CHAT量表、ABC量表这两种常用的ASD筛查量表对早期识别ASD的临床价值，通过分析发现M-CHAT量表筛查的灵敏度较高，但特异度较低；在16~ < 48月龄儿童中的筛查效果优于48月龄以上儿童。ABC量表筛查的特异度较高，但灵敏度较低，容易出现漏诊。通过ROC曲线法发现M-CHAT量表原始阈值就是使其灵敏度和特异度同时都较高的最佳阈值（高危项目≥2项或任意项目≥3项阳性），而ABC量表的最佳阈值为47.5分，低于原始阳性阈值（67分）。联合两种量表对ASD进行筛查，并采用多元线性回归模型识别ASD，可使其特异度接近于ABC量表，而灵敏度高于ABC量表，其整体效能较好。今后联合不同量表以提高ASD筛查效果的方法值得期待。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
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