热性惊厥（febrile seizure, FS）是儿童时期最常见的危急重症之一，我国患病率为3%~5%^[1]，且呈逐年递增趋势。FS为一次热程中（肛温 > 38.5℃，腋温≥38℃）出现的惊厥发作，并且要排除中枢神经系统感染、外伤或遗传代谢类疾病等其他导致惊厥的原因，既往没有无热惊厥史^[2]。首次FS后，约35%患儿会复发，其中约50%患儿会有1次以上的多次发作^[3]。研究表明，绝大多数FS患儿远期预后良好，但是反复发作FS的患儿，更容易出现无热惊厥，甚至继发癫痫^{[1, 4]}。

海马结构是大脑边缘系统的重要结构之一，与机体的神经活动有着密切的关系。研究表明，FS、尤其是FS持续状态是引起海马损伤的重要因素之一^[5]。Shinnar等^[6]针对FS患儿进行病例对照研究，结果表明在FS持续状态后的急性期（72 h）内，约有1/10的患儿一侧海马发生急性损伤，而单纯FS组无此表现。既往研究多针对颞叶癫痫或惊厥持续状态（CSE）进行海马体积（hippocampal volume, HCV）的随访，结果发现颞叶癫痫患儿HCV比正常儿童小^[7]，约20%~30%患儿CSE后1个月、6个月及12个月的HCV呈减小趋势^[8]。但目前缺乏FS患儿HCV的大样本随访研究，因此，本研究旨在分析反复发作FS患儿HCV的变化趋势，探究HCV变化与FS患儿预后的关系。

1 资料与方法 1.1 研究对象及分组

选择2013年1月1日至2019年9月30日中国医科大学附属盛京医院小儿神经内科病房收治的FS反复发作、期间完善2次头部及海马磁共振（MRI）平扫的患儿共34例。诊断标准符合《热性惊厥诊断治疗与管理专家共识（2017实用版）》^[1]。CSE及癫痫的诊断标准符合癫痫最新临床诊疗指南^[9-10]。

根据随访时间的先后顺序，分为第1次随访组和第2次随访组。根据患儿在疾病过程中是否有CSE，分为CSE组及非惊厥持续状态（NCSE）组。根据患儿在随访期间的不同预后结果，分为FS组、无热惊厥组和癫痫组。无热惊厥组即纳入随访过程中出现无热惊厥，经脑电图检查未确诊癫痫的患儿。本研究通过我院医学伦理委员会批准（2020PS111K）。

1.2 标本采集

头部及海马MRI均于患儿因惊厥发作入院后72 h内完成，扫描仪器为3.0 T MR扫描仪（Philips Intera Achieva），SENSE头线圈，重复时间/恢复时间=3 000/80 ms，体素20 mm×10 mm×10 mm，层厚3.0 mm，无间隔。

1.3 HCV的测量

应用本院影像诊断PACS系统自带软件，在T2WI序列冠状位上进行HCV测量。通过人工分割法划分海马边界，由PACS系统自动计算各层面积，乘以层厚即可得该层HCV，见图 1。为消除颅腔体积对HCV的影响，将实际测量所得的HCV，通过校正公式计算出标准化HCV^[11]。HCV校正公式：Vs=Ve×Mm/Me，其中Vs为标准化后的HCV（单位：cm³），Ve为HCV测量值（单位：cm³），Mm为68例次患儿的平均颅腔体积（单位：cm³），Me为该受试者的颅腔体积（单位：cm³）。颅腔体积Me=a×b×c，其中a为前后径（单位：cm），b为上下径（单位：cm），c为左右径（单位：cm）。部分层面解剖位置不易辨认时，可以结合其他2个方位图获得信息^[11]。本研究所采用的HCV测量方法和边界划分，参照以往文献中HCV测量所用方法^[11-12]。为了降低主观因素所造成的误差，所有数据均由同一个影像学小组进行测量，成员包括影像住院医师、主治医师和副教授各1名组成，测量3次取平均值。

1.4 HCV平均每年增大值

为探究HCV变化程度及相关影响因素，引入参数：HCV平均每年增大值（△V）。设定△V=（Vs₂-Vs₁）/ T，其中△V为同一患儿平均每年HCV的增大值（单位：cm³/年），Vs₂为第2次随访时标准化HCV（单位：cm³），Vs₁为第1次随访时标准化HCV（单位：cm³），T为2次随访的间隔时间（单位：年）。

1.5 统计学分析

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两样本t检验或配对t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较用Kruskal-Wallis H检验。分析HCV变化的相关性因素时采用Spearman秩相关检验。计数资料以率（%）表示，率的比较采用Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般临床资料

34例患儿的平均发病年龄为1.5岁，男性23例（68%），男女比为2.1 : 1。18例（53%）患儿有惊厥家族史，19例（56%）在疾病过程中出现CSE，25例（74%）发生过复杂性FS，22例（65%）发作频率≤3次/年。5例（15%）发展为癫痫，7例（21%）发展为无热惊厥。第1次随访组患儿的年龄为2.3（1.6，3.9）岁，第2次随访组患儿的年龄为3.0（2.2，5.3）岁，2次随访间隔时长1.0（0.6，1.5）年。患儿一般临床资料特点见表 1。

2.2 两次随访时患儿的HCV

34例患儿，第2次随访时总HCV为（4.5±0.9）cm³，大于第1次随访时的总HCV [（3.7±0.9）cm³]，差异有统计学意义（t=-9.837，P < 0.001）。Spearman秩相关检验结果显示总HCV与年龄呈正相关（r_s=0.683，P < 0.001）。学龄前患儿（年龄≥3岁）第1次随访、第2次随访时总HCV、左侧HCV、右侧HCV均大于婴幼儿（年龄 < 3岁），差异有统计学意义（P < 0.01）。见表 2。

2.3 △V与CSE、预后的关系

左侧△V为0.36（0.23，0.51）cm³/年，右侧△V为0.40（0.27，0.64）cm³/年，差异无统计学意义（P > 0.05）。总△V为0.75（0.50，1.17）cm³/年。CSE组的总△V、左侧△V、右侧△V均小于NCSE组，差异有统计学意义（P < 0.05）。FS组、无热惊厥组及癫痫组3组间总△V、左侧△V、右侧△V差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 3~6。

3 讨论

FS是婴幼儿时期常见的惊厥类疾病之一，其临床表现为突然的意识丧失，多数伴有眼球上翻、凝视或斜视，面肌或四肢强直阵挛或阵挛性发作，数秒或数分钟缓解，严重者惊厥可反复发作，甚至出现CSE。一般来说，男性较女性更易发生FS，且通常伴有FS家族史^[13]。本研究中共纳入34例患儿，其中男性68%，53%患儿有惊厥家族史，与其他学者研究结果大致相同^[13-14]。

Obenaus等^[15]研究发现，对照组6名14~60月龄的患脊髓肿瘤、结节性硬化等不影响颅内结构疾病的儿童HCV随着年龄增长而增大，且左右侧HCV之间无显著差异。Zhang等^[7]也得出同一结论，且发现HCV与性别无关。本研究中将总HCV与年龄进行相关性分析发现，FS患儿总HCV与年龄呈正相关，两个随访组中，学龄前患儿左右侧HCV比婴幼儿患儿的大，也进一步证实HCV随着年龄增长而增大，与既往文献报道一致^[15]。但HCV的增长变化曲线与儿童生长发育曲线是否匹配？增长速率是否逐渐减小？仍需要纳入更多年龄段的FS患儿及正常儿童的HCV进行对比分析，才能进一步得出结论。

既往研究表明，CSE是海马硬化的危险因素之一，CSE时间长的患者，海马萎缩程度增加^[16]。本研究中34例患儿的HCV与自身比较均增大，在数值上未体现出萎缩，在年龄、性别、家族史、复杂性FS史等因素无差异的前提下，CSE患儿△V小于NCSE患儿，差异有统计学意义，证明CSE患儿HCV增长缓慢，即CSE会损害FS患儿的海马发育。

FS继发癫痫的主要危险因素包括：（1）神经系统发育异常；（2）一级亲属有特发性或遗传性癫痫病史；（3）复杂性FS。具备的危险因素越多，继发癫痫的风险越高^{[1, 17-18]}。另外，惊厥发作前发热时间短、FS次数多也与继发癫痫有关^[19]。本研究中，5例（15%）患儿目前已诊断为癫痫，另有7例（21%）患儿有无热抽搐表现。不同预后的3组患儿在家族史、复杂性FS史及发作频率等因素上，均未见显著差异，可能与入组病例少、随访时间短，症状尚未显露完全，癫痫不能得到及时诊断有关。从发病机制上分析，FS发作时，大脑对氧和葡萄糖的需求急剧增加，在惊厥发生前期脑血流增快以满足大脑的高代谢需要，而惊厥发生后期，由于颅内压的增高，脑血流迅速减少，导致脑缺氧和毒性代谢产物堆积，从而引起以边缘系统为主，尤其是海马结构的脑损伤。神经细胞兴奋性中毒、能量耗竭、大量的自由基产生，导致细胞凋亡，进而出现海马萎缩、硬化，从而形成致痫^[20]。

综上所述，在一定年龄范围内，FS患儿的HCV随着年龄的增长而增大，伴CSE患儿HCV增长程度减小，提示CSE损伤海马发育。在疾病进展过程中可出现不同程度的海马损伤，甚至海马硬化，部分患儿可出现无热抽搐，甚至继发癫痫。影响患儿预后结局的因素很多，临床中需要注意患儿发病年龄、家族史、CSE时间长、发作频率等，从而进行早期干预，避免反复发作造成的神经细胞的破坏，遗留认知功能障碍等神经系统后遗症。本研究病例数目较少，随访时间短，且缺乏正常儿童作为对照组，故仍需要更多的临床资料，对FS疾病进展过程中海马结构的改变进行更深一步的研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。