惊厥性癫痫持续状态（convulsive status epilepticus, CSE）是较常见的儿童神经系统急症，多见于5岁以下儿童，年发病率约0.01%~0.04%^[1]。2015年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）将癫痫持续状态（status epilepticus, SE）重新定义为：SE是由于癫痫发作自行终止机制失败或异常持续发作机制启动所致，可以导致长期不良后果，如神经元死亡、神经元损伤及神经元网络异常等^[2]。研究证明，早期终止CSE可降低心脏和呼吸并发症的风险，并可降低儿童入住重症监护室及死亡的风险^[3-5]。因此迅速控制CSE的惊厥状态是治疗的首要目标。

目前国际上公认的一线抗癫痫药物（anti^-epileptic drug, AED）为苯二氮卓类药物，如地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑等，主要通过加强中枢神经系统的GABA受体功能起到镇静止痉的作用。但是至少有三分之一的患者对苯二氮卓类药物治疗无效^[6]。因此对于苯二氮卓类无效的CSE患者，需要进一步的二线AED治疗。苯妥英（phenytoin, PHT）、丙戊酸（valproate）、左乙拉西坦（levetiracetam, LEV）是较常用的3种二线药物。从上世纪70年代开始，静脉注射PHT逐渐应用于一线AED治疗失败后的二线用药。PHT的镇静作用较地西泮等药物小，研究表明在苯二氮卓类药物治疗之后立即注射PHT可延长其短暂的抗癫痫作用，并降低癫痫复发率^[7]。PHT被指南推荐为治疗CSE的首选二线药物^[8]，但是静脉注射PHT的停药率在50%~96%之间^[9]，而且存在着心血管损害（低血压和致命性心律失常）及史-约综合征（Stevens^-Johnson syndrome）^[10-11]等明显不良反应。磷苯妥英（fosphenytoin, FPHT）是苯妥英的前体物质，与PHT相比，FPHT的耐受性好，输注速度快，肌肉吸收能力强，不良反应较PHT小，但同样具有呼吸抑制、心律失常等不良反应。在用药时需减慢输液速率同时进行心电监测，增加了PHT静脉输注的困难^[12]。这些不良反应促使人们开始寻找PHT的有效替代药物。

LEV是一种疗效良好且安全性较高的二代AED。LEV的抗癫痫作用机制与其他AED药物不同，它通过与突触小泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A, SV2A）结合，调节SV2A蛋白的活性而控制癫痫发作；它也可以抑制ryanodine受体和三磷酸肌醇（inositol triphosphate, IP3）受体依赖性内质网的Ca²⁺释放，并且阻断海马神经元的L型Ca²⁺通道来抑制Ca²⁺的内流，从而维持中枢神经系统的Ca²⁺稳态^[13]。LEV与蛋白结合率很低，其代谢不涉及肝脏细胞色素酶系统，而主要经肾脏清除^[14-15]。LEV已经被批准用于1个月以上癫痫患者的癫痫部分性发作和6岁以上特发性全身性癫痫患者的强直阵挛发作的辅助治疗^[16]。与PHT相比，LEV药物不良反应的发生率和严重程度更低，在儿童主要表现为焦虑、情绪不稳^[17]。因此LEV被认为是安全有效的抗癫痫药物，同时也被越来越多地用于SE治疗，在低龄儿童中的使用频率也显著增加^[18-20]。

目前已有对于LEV和PHT治疗成人CSE的Meta分析^[21]，但是缺乏两种药物治疗儿童CSE有效性和安全性的Meta分析。因此，本研究收集了LEV和PHT在治疗儿童CSE的随机对照试验（RCT）并进行Meta分析，比较两种药物在治疗儿童CSE的有效性和安全性，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法 1.1 文献纳入标准

纳入标准：（1）研究人群：使用一线AED（如苯二氮卓类药物）后仍有CSE（全身或局部）的患儿，且年龄 < 18岁。CSE定义为癫痫持续时间 > 5 min^[2]；（2）干预措施：试验组静脉注射LEV，对照组静脉注射PHT（美国为FPHT）；（3）结局指标：主要结局指标是CSE控制率，即CSE发作在60 min内停止的比例；次要结局指标是24 h内癫痫复发率、不良事件的发生率、需要进一步AED治疗率；（4）研究设计：RCT。

1.2 文献检索

在Web of Science、Cochrane、Embase、PubMed、万方数据、中国知网、中国生物医学文献数据库中进行系统检索，检索时间截至2020年7月。中文检索词为：“惊厥性癫痫持续状态” “苯妥英”“磷苯妥英”“左乙拉西坦”“儿童”“小儿”“随机对照试验”；英文检索词为：“clinical trials, randomized” “convulsive status epilepticus” “fenitoin” “fosphenytoin” “levetiracetam” “child” “children”，并手动检索纳入研究的参考文献。

1.3 文献筛选与质量评价

将检出文献导入Endnote软件，两位研究人员基于文献纳入标准独立进行文献筛选。文献筛选流程如图 1所示。两位研究人员意见不一致时征求第三位研究人员的意见。采用Cochrane 5.0系统评价手册对纳入的RCT进行质量评价：（1）是否是随机试验及随机分配的原则，即产生随机序列采取的方法；（2）分配隐藏的具体表现；（3）是否随访及具体情况，基线特征差异有无统计学意义，有无发表偏倚，是否具有合并分析的可能；（4）盲法的实施情况；（5）文献是否报道失访病例情况。

1.4 数据提取

采用Endnote软件和Excel办公软件提取研究数据。从纳入的研究中提取以下基线特征：关键性研究特征（如第一作者姓名、出版年份、进行研究的国家/地区、病例数、患儿性别、年龄、初始用药剂量）和定量结果（CSE控制率、24 h内癫痫复发率、不良事件发生率、需进一步AED治疗率）。

1.5 结局指标

结局指标包括有效性指标和安全性指标。（1）有效性指标：CSE控制率（主要指标）、24 h内癫痫复发率（次要指标）、需要进一步AED治疗率（次要指标）。（2）安全性指标：不良事件，包括躁动、血压异常、心动过速、皮疹、意识模糊、气道并发症、恶心、呕吐、外渗性损伤等，以及史-约综合征、死亡等严重不良事件。需要进一步AED治疗的标准为：在注射LEV或者PHT后20 min，癫痫活动仍存在，则采取进一步的AED治疗，具体情况由儿科医生评估。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用χ²检验进行异质性分析。若异质性分析显示I² < 50%且P≥0.10，定义为异质性不明显，使用固定效应模型进行Meta分析；若显示异质性明显（P < 0.10或I²≥50%），使用随机效应模型进行Meta分析。对于纳入的各研究间存在明显异质性者，采用逐一剔除各项研究法进行敏感性分析。本Meta分析提取数据指标为二分类变量，使用相对危险度（RR）及其95% 可信区间（95%CI）作为效应指标。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 文献筛选结果

共检索出318篇相关文献，具体筛选流程见图 1。最终有7项RCT（1 434例患儿）^[22-28]纳入本研究。所纳入研究的基本情况见表 1。

2.2 纳入研究的质量评价

有1篇文献^[22]有高度偏倚风险，质量较低；其余6篇文献^[23-28]均为低度偏倚风险，质量较高。6篇文献^[23-28]明确为单盲研究；2篇文献^{[22, 26]}未说明随机分配的具体方法；1篇文献^[22]未明确说明分配隐藏的方法；3篇文献^{[22, 26-27]}结果数据的完整性风险不明确。见图 2和表 2。

2.3 Meta分析结果 2.3.1 CSE的控制率

纳入的7篇文献^[22-28]均报道了CSE发作60 min内停止的比例（CSE的控制率）。各研究间异质性明显（I²=63%，P=0.01），采用随机效应模型进行分析。LEV组CSE的控制率为79.9%（585/732），PHT组为73.4%（517/704），LEV组CSE的控制率显著高于PHT组（RR=1.12，95%CI：1.00~1.24，P=0.05），见图 3。

2.3.2 24 h内癫痫复发率

有4篇文献^{[22-23, 27-28]}报道了两组24 h内癫痫复发率，各研究间异质性明显（I²=67%，P=0.03），采用随机效应模型进行分析。Meta分析显示两组24 h内癫痫复发率差异无统计学意义（RR=0.82，95%CI：0.22~3.11，P > 0.05），见图 4。

2.3.3 需进一步AED治疗率

4篇文献^{[24-25, 27-28]}报道了需进一步AED治疗率，各研究间异质性较高（I²=50%，P=0.11），采用随机效应模型进行分析。Meta分析显示两组间需进一步AED治疗率差异无统计学意义（RR=0.97，95%CI：0.64~1.45，P > 0.05），见图 5。

2.3.4 安全性

7篇文献^[22-28]均报道了不良事件的发生率，各研究间异质性不明显（I²=5%，P=0.38），采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示两组间不良事件的发生率差异无统计学意义（RR=0.77，95%CI：0.55~1.09，P > 0.05），见图 6。

2.4 敏感性分析 2.4.1 癫痫控制效果的敏感性分析

LEV组和PHT组CSE控制效果存在明显异质性（I²=63%，P=0.01），在依次排除每一篇文献后发现剔除Dalziel等^[24]这篇文献后异质性降低最明显，同时研究结果未发生变化，两组间比较差异仍具有统计学意义（RR=1.15，95%CI：1.04~1.27，P < 0.05）。

2.4.2 24 h内癫痫复发率的敏感性分析

两组24 h内癫痫复发率结果存在明显异质性（I²=67%，P=0.03），经敏感性分析发现剔除Wani等^[27]这篇文献后，异质性为0，研究结果未发生变化，两组间比较差异仍无统计学意义（RR=1.62，95%CI：0.61~4.26，P=0.94）。

3 讨论

CSE是最常见的儿童神经系统急症之一，惊厥状态持续超过30 min即可造成不可逆的神经损伤^[2]。国际指南推荐PHT或FPHT作为一线AED治疗失败后的首选二线用药^[8]。这些建议是基于成人的观察性研究、专家意见提出的^[29-31]。二线治疗还包括LEV和丙戊酸。一项关于1~94岁的苯二氮卓类难治性SE患者的前瞻性RCT中，发现FPHT、丙戊酸和LEV对大约一半的苯二氮卓类难治性SE患者是有效的，但是三者在有效性和安全性方面没有显著差异^[6]。另一项涉及LEV和PHT的Meta分析结果显示，在年龄大于3个月的CSE人群中，LEV治疗组患者60 min内癫痫发作停止率并不优于PHT治疗组^[21]。但是这两个研究都未对儿童患者单独分析，因此缺少两种药物治疗儿童CSE的有效性及安全性等指标的证据。

本研究是关于LEV和PHT作为治疗儿童CSE的二线用药的疗效及安全性的Meta分析。我们从有效性及安全性两方面进行了分析，前者包括两组CSE的控制效果、24 h内癫痫复发率、需进一步AED治疗率，后者包括不良事件发生率。本Meta分析显示，LEV与PHT在治疗CSE患儿的安全性、24 h内癫痫复发率及需要进一步AED治疗率方面没有明显差异，而LEV组CSE的控制率显著高于PHT组（RR=1.12，95%CI：1.00~1.24）。在关于CSE控制率的敏感性分析中，剔除Dalziel等^[24]这篇文献后异质性明显降低，但研究结果未发生变化，显示LEV组CSE控制率仍高于PHT组（RR=1.15，95%CI：1.04~1.27），提示该研究结果稳定、可靠。

低血压、心律失常、外渗性损伤等是PHT主要的不良反应^[11]。本Meta分析纳入的一项研究中，PHT治疗组出现了2例与治疗相关的严重不良事件，1例表现为严重的低血压，另1例表现为局灶性的癫痫发作和意识下降^[25]。另一项研究中，1例出血性脑炎的患者在PHT治疗后27 d死亡，考虑为与药物无关的死亡事件^[24]。关于LEV在小儿癫痫患者中的安全性的系统评价中，最常见的不良事件是焦虑情绪^[17]。一项研究评估了LEV单药治疗在2岁以下癫痫患儿中的有效性及安全性，结果发现单用LEV对局灶性和全身性癫痫发作均有效，不良反应表现为易怒，未发生血液系统改变或行为异常^[32]。临床上，由于PHT潜在的心血管毒性，其剂量增加及输注速度受到限制，而LEV即使在最大剂量，也很少出现不良反应^[33]。成年CSE患者的观察性研究表明，接受LEV维持治疗的患者比例远远高于PHT（78% vs 8%）^[34]。因此LEV似乎比PHT更可能成为儿童CSE的首选二线用药。

本Meta分析存在一些局限性。第一，纳入的7项研究中，仅4项研究^{[23-25, 28]}报道了随访情况，另外3项研究^{[22, 26-27]}未明确报道；有2项研究^{[22, 26]}未明确报道随机化的具体方法，其中1项^[22]未报道分配隐藏的具体方法。因此本Meta分析纳入的数据欠完整。第二，本Meta分析未比较LEV和PHT在病死率方面的差异，原因有三：（1）本Meta分析纳入的一些研究的样本量较小，未报道死亡事件；（2）两种药物导致的死亡事件本身就是罕见事件，发生率较小；（3）受试者在紧急情况下能够及时接受其他治疗，减少了死亡事件的发生。因此，本Meta分析不足以评估病死率，无法排除两种药物潜在的严重危害。第三，由于纳入文献数量限制，本Meta分析未根据年龄、种族、剂量等进行亚组分析；纳入的都是英文文献，缺少中文文献；大部分研究并未具体写明各年龄段患儿药物疗效。因此本Meta分析未能明确以上因素对结果的影响。第四，各研究对于CSE的有效控制标准可能有所差异。癫痫发作停止可以通过脑电图变化、发作频率降低等方面进行评价，但本Meta分析纳入的研究中大部分采用的观察指标是临床发作频率，因此结果具有一定主观性。

综上，本研究表明，基于有限的研究数据，对于一线治疗无效的CSE患儿，LEV控制惊厥发作的效果优于PHT，且不增加不良反应的发生率。然而由于本Meta分析纳入的文献较少，现有的证据仍存在一些局限性，因此仍需要大量多中心、大样本的RCT对两种药物的最佳剂量、安全性、临床预后及联合用药的效果等指标进行验证，以期得到更为可靠的证据指导临床实践。