中国当代儿科杂志  2021, Vol. 23 Issue (5): 466-470  DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2011125

引用本文  

郭莹, 乔莉娜. 儿童侵袭性与非侵袭性肺炎链球菌病临床特征及耐药性分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2021, 23(5): 466-470.
GUO Ying, QIAO Li-Na. Clinical features and antibiotic sensitivity of invasive pneumococcal disease versus noninvasive pneumococcal disease in children[J]. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2021, 23(5): 466-470.

作者简介

郭莹, 女, 硕士研究生, 住院医师

通信作者

乔莉娜, 女, 主任医师。Email: iaqiao@163.com

文章历史

收稿日期：2020-11-21
接受日期：2021-02-19
Contents              Abstract              Full text              Figures/Tables              PDF
儿童侵袭性与非侵袭性肺炎链球菌病临床特征及耐药性分析
郭莹1, 乔莉娜2    
1. 四川大学临床医学院, 四川成都 610041;
2. 四川大学华西第二医院儿童重症监护室, 四川成都 610041
收稿日期：2020-11-21；接受日期：2021-02-19
作者简介：郭莹, 女, 硕士研究生, 住院医师.
通信作者：乔莉娜, 女, 主任医师。Email: iaqiao@163.com.
摘要：目的 收集并分析儿童侵袭性肺炎链球菌病（invasive pneumococcal disease，IPD）和非侵袭性肺炎链球菌病（noninvasive pneumococcal disease，NIPD）的临床资料，为临床诊疗提供参考。方法 回顾性分析2013年1月至2017年12月518例因肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，SP）感染住院的患儿的临床信息及其分离菌株的药敏结果。根据菌株来源标本的部位分为IPD组（n=35）和NIPD组（n=483）。结果 IPD患儿中位起病年龄为2.2岁，≤ 5岁患儿占80.0%。主要感染类型为脑膜炎（19例，54.3%），最常见基础疾病为血液肿瘤性疾病（8例，22.9%），入住儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）14例（40.0%），发生并发症18例（51.4%），死亡8例（22.9%）。NIPD患儿中位起病年龄为1.2岁，主要感染类型为肺炎（429例，88.8%），最常见基础疾病为先天性心脏病（60例，12.4%），入住PICU 60例（12.4%），发生并发症102例（21.1%），死亡11例（2.3%）。IPD组并发症发生率、PICU入住率及病死率均高于NIPD组（P < 0.01）。侵袭性SP菌株对青霉素敏感率（68.6%）低于非侵袭性SP菌株（94.2%）（P < 0.01）。结论 SP感染病例以5岁以内儿童居多，有血液肿瘤等基础疾病的患儿是IPD的高危人群。虽然相比IPD患儿，NIPD患儿的并发症发生率、PICU入住率及病死率更低，但仍不容忽视。青霉素可以作为NIPD经验治疗的选择，但不能用于IPD。
关键词：侵袭性肺炎链球菌病    肺炎链球菌    临床特征    药物敏感性    儿童    
Clinical features and antibiotic sensitivity of invasive pneumococcal disease versus noninvasive pneumococcal disease in children
GUO Ying1, QIAO Li-Na2    
College of Clinical Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Author: Qiao L-N, Email: iaqiao@163.com.
Abstract: Objective To analyze the clinical data of children with invasive pneumococcal disease (IPD) or noninvasive pneumococcal disease (NIPD), and to provide a reference for clinical diagnosis and treatment. Methods A retrospective analysis was performed on the medical data and the drug susceptibility test results of isolated strains of 518 children who were hospitalized due to Streptococcus pneumoniae (SP) infection from January 2013 to December 2017. According to the location of the isolated strains, the children were divided into an IPD group with 35 children and an NIPD group with 483 children. Results The children with IPD had a median age of 2.2 years, and the children aged ≤5 years accounted for 80.0%. For the children with IPD, the main type of infection was meningitis which was observed in 19 children (54.3%), and the most common underlying disease was hematological malignancy in 8 children (22.9%); 14 children (40.0%) were admitted to the pediatric intensive care unit (PICU), 18 children (51.4%) experienced complications, and 8 children (22.9%) died. For the children with NIPD, the median age was 1.2 years; the main type of infection was pneumonia in 429 children (88.8%), and the most common underlying disease was congenital heart disease in 60 children (12.4%); 60 children (12.4%) were admitted to the PICU, 102 children (21.1%) experienced complications, and 11 children (2.3%) died. The IPD group had significantly higher incidence rate of complications, PICU admission rate, and mortality rate than the NIPD group (P < 0.01). The invasive SP strains had a significantly lower susceptibility rate to penicillin than noninvasive SP strains (68.6% vs 94.2%, P < 0.01). Conclusions SP infection is common in children under 5 years of age, and the children with underlying diseases including hematological malignancy are at high risk for IPD. Although the complication rate, PICU admission rate, and mortality rate of NIPD children are lower than those of IPD children, they still cannot be ignored. Penicillin may be used as an empirical treatment for children with NIPD, but not for those with IPD.
Key words: Invasive pneumococcal disease    Streptococcus pneumoniae    Clinical feature    Drug sensitivity    Child    

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae, SP）是社区获得性肺炎最常见的病原体，可导致鼻窦炎、中耳炎、支气管肺炎等非侵袭性肺炎链球菌病（noninvasive pneumococcal disease, NIPD）及侵袭性肺炎链球菌病（invasive pneumococcal disease, IPD）。IPD是指从正常无菌部位（如血液、脑脊液、外科引流液、胸膜、心包、腹膜、骨或关节液）中培养分离出SP的一组感染性疾病[1]。尽管SP疫苗已开始使用，临床也有多种敏感性抗生素可以选择，但IPD仍有较高的并发症发生率与病死率，NIPD也不容乐观，可给患者造成严重的健康威胁和沉重的经济负担[2-3]。近年来，虽然中国细菌性耐药性监测网定期提供一些儿童SP耐药信息，相继有一些地区关于IPD的流行病学资料发表[4-7]，但由于缺乏全国性SP疾病监测，加上SP检出较困难、受当地实验室条件与水平影响大，目前诊断明确的SP感染远远少于实际的病例。比较儿童同期NIPD与IPD的临床特征与耐药情况将有助于临床医师更好地理解SP感染相关疾病，给予患儿及时、正确的处理。本研究旨在分析我院2013年1月至2017年12月IPD及NIPD住院患儿的临床特征及抗菌药物药敏结果，以期为SP疾病临床诊治提供更多参考信息。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性收集从2013年1月至2017年12月于四川大学华西第二医院住院治疗的、从各种送检标本中分离培养出SP的、起病年龄在28 d至18岁患儿的临床资料，根据菌株来源标本的部位将其分成IPD组和NIPD组。IPD诊断标准：在无菌部位和组织（如血液、脑脊液、胸水、关节积液或腹水）分离出SP而确诊的感染。NIPD诊断标准：SP经鼻咽部直接侵入与外环境相通的呼吸道及周边组织引发感染，并在感染部位分离出SP[8]。排除标准：（1）与研究内容相关的关键临床信息缺失者；（2）在SP感染部位发现同时合并有其他细菌感染者。

1.2 细菌检测及药敏试验

细菌的分离鉴定，是以无菌方法采集临床标本后立即送微生物室进行培养检测。血液、脑脊液标本置于专门的培养瓶内，用BACT/ALERT 3D-120全自动血培养仪（梅里埃，法国）培养；其余标本按照《全国临床检验操作规程》，直接区分画线接种于血培养基及巧克力培养基，置于30℃孵箱培养24~48 h。对于阳性标本，挑选可疑菌落利用Optochin敏感试验及VITEK-32微生物鉴定药敏分析仪（梅里埃，美国）对分离株进行鉴定，阳性菌株药敏实验直接接种PNEUMO ATB试剂盒（梅里埃，美国）测定其最小抑菌浓度值，利用卫生部门提供的标准菌株ATCC49619进行质量控制。

本研究药物敏感性分析参照CLSI 2018版标准[9]进行判读。对脑膜炎和非脑膜炎分离菌株，青霉素和头孢噻肟采用不同的药敏判读折点；其他抗生素的药敏判读折点无特殊区分。

1.3 统计学分析

应用SPSS 25.0统计学软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两样本t检验；不符合正态分布计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用频数或百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组一般及临床资料分析

本研究共纳入518例患儿，标本来源分别为痰447例（86.3%）、耳拭子9例（1.7%）、肺泡灌洗液27例（5.2%）、血液11例（2.1%）、脑脊液19例（3.7%）、胸腔积液4例（0.8%）和皮下软组织脓液1例（0.2%）。其中侵袭性SP感染的患儿共35例（6.8%），非侵袭性SP感染的患儿共483例（93.2%）。

两组男女比例比较差异无统计学意义（P=0.682）。IPD患儿中位起病年龄大于NIPD患儿（P < 0.05），且2岁以下IPD患儿的占比不到50%，而2岁以下NIPD患儿比例接近2/3（64.0%），年龄构成比差异有统计学意义（P < 0.05）。90%以上的NIPD及IPD患儿均为社区获得性感染，但IPD组源于院内感染比例高于NIPD组（P < 0.05）。见表 1。

表 1 IPD组与NIPD组一般资料比较

IPD组感染类型包括化脓性脑膜炎19例（54.3%），原发性血流感染11例（31.4%），重症肺炎4例（11.4%），耳后皮下脓肿1例（2.9%）。NIPD感染类型包括肺炎429例（88.8%），支气管炎27例（5.6%），肺炎继发脓毒症25例（5.2%），中耳炎2例（0.4%）。多数IPD与NIPD患儿无基础疾病，但IPD组患儿有基础疾病者较多，IPD患儿最常见的基础疾病为血液肿瘤性疾病，而NIPD患儿以先天性心脏病最常见（P < 0.05）。虽然相比NIPD组患儿，IPD患儿的平均住院时间更长，并发症发生率、入住儿童重症监护室（pediatric intensive care unit, PICU）率及病死率更高（P < 0.01），但NIPD组患儿仍有一定比例的并发症发生率、入住PICU率及病死率，不容小觑。见表 2。

表 2 IPD组与NIPD组临床资料比较
2.2 侵袭性SP和非侵袭性SP菌株对抗菌药物敏感性分析

全部侵袭性SP菌株对万古霉素敏感，全部非侵袭性SP菌株对莫西沙星、万古霉素敏感；侵袭性SP菌株对青霉素/青霉素G敏感率为68.6%，低于非侵袭性SP菌株（94.2%）（P < 0.01）。侵袭性SP菌株对其他抗菌药物的敏感率与非侵袭性SP菌株比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。特别应该注意的是，不论侵袭性还是非侵袭性SP菌株，对头孢硫脒、氯霉素敏感率均较高，对红霉素、克林霉素、复方磺胺的耐药率较高。见表 3。

表 3 侵袭性和非侵袭性SP菌株对抗菌药物的敏感性分析 
2.3 侵袭性SP和非侵袭性SP菌株耐药模式

多重耐药菌指对3类或3类以上抗菌药物耐药的菌株。35株侵袭性SP的多重耐药率为89%，483株非侵袭性SP的多重耐药率为87%，两者比较差异无统计学意义（χ2=0.076，P=0.783）。广泛耐药菌指对常用抗菌药物几乎全部耐药的菌株，革兰氏阴性杆菌仅对黏菌素和替加环素敏感，革兰氏阳性球菌仅对糖肽类抗菌药物和利奈唑胺敏感。泛耐药菌指对所有分类的常用抗菌药物全部耐药的菌株，革兰氏阴性杆菌包括对黏菌素和替加环素在内的全部抗菌药物耐药，革兰氏阳性球菌对包括糖肽类和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药。所有SP菌株均不是广泛耐药菌株和泛耐药菌株。

2.4 各年份侵袭性SP检出情况

侵袭性SP在2013~2017年各年份的检出率分别为7.1%、2.7%、2.5%、8.8%、11.6%，波动较大，差异有统计学意义（P=0.038），2013~2015年侵袭性SP检出率有下降趋势，但2016年以后开始呈上升趋势。见表 4。

表 4 各年份侵袭性SP检出情况比较 
3 讨论

SP是儿童急性呼吸道感染的主要病原菌之一，可引起局部感染甚至严重侵袭性疾病。从起病年龄来看，本研究显示无论NIPD还是IPD患儿均以5岁以内儿童多见，尤其是2岁以内的婴幼儿（分别占64.0%、45.7%），与文献报道一致，考虑可能与此年龄段儿童免疫器官发育尚不完善有关[10-11]。但同时发现IPD患儿中位起病年龄2.2岁，较NIPD患儿大（1.2岁）；2~5岁IPD患儿约占1/3（34.3%），5岁以上占20.0%；而2~5岁NIPD患儿占30.8%，5岁以上（5.2%）很少，提示高年龄段IPD患儿较NIPD患儿多。这是否与IPD患儿合并基础疾病者较多，且IPD患儿最多见的基础疾病是血液肿瘤性疾病，而NIPD患儿最多见的是先天性心脏病有关？值得进一步研究。

同时本研究显示，IPD感染类型以化脓性脑膜炎多见（54.3%），其次是原发性血流感染（31.4%），化脓性脑膜炎患儿常常并发神经系统后遗症（15/19例，79%），应高度重视；而住院治疗的NIPD常见的感染类型是肺炎（88.8%）。总体来说，IPD源于医院获得性感染的比率（8.6%）、并发症发生率（51.4%）、PICU入住率（40.0%）及病死率（22.9%）均高于NIPD患儿（分别为1.7%、21.1%、12.4%和2.3%）。但NIPD的危害也不容忽视，提示SP感染防控与早期及时正确处理非常重要。结合前述儿童SP疾病发病特征、以及其他研究结果[12-15]，均提示在婴幼儿、有基础疾病的儿童中积极推行SP疫苗接种，做好院感防控，对减少SP疾病、降低SP疾病病死率具有比较重要的意义。

随着抗生素的广泛使用，全球SP耐药率逐年上升，分离株常对β-内酰胺类和大环内酯类耐药[16-17]。本研究发现虽然IPD患儿源于医院感染和合并基础疾病的比率均高于NIPD患儿，而且研究认为导致IPD的大部分SP是耐药血清型[18]，但两组分离的SP菌株多重耐药率均非常高，均在85%以上，且差异无统计学意义，令人担忧。

本研究中，侵袭性SP菌株对青霉素/青霉素G敏感率为68.6%，低于非侵袭性SP菌株（94.2%）；全部SP菌株对万古霉素敏感。因此对于IPD患儿，若初始治疗经验性选择青霉素类抗生素，失败风险大、后果严重，故不建议；而对NIPD患儿，特别是无耐药菌感染高危因素的患儿，可以考虑首选青霉素进行经验性初始治疗。特别应该注意的是，不论侵袭性还是非侵袭性SP菌株，对头孢硫脒敏感率较高；对红霉素、克林霉素、复方磺胺耐药率高，与国内外其他研究结果一致[19-20]。因此在经验性治疗耐药或重症SP感染时，可根据病情选择头孢硫脒或者万古霉素，再根据药敏结果与治疗效果调整抗生素；经验性治疗SP感染时，不建议选择大环内酯类、林可酰胺类、磺胺类抗生素。

本研究发现侵袭性SP检出率从2016年呈上升趋势，是否与血液肿瘤病人数量与治疗强度增加、感染病人住院构成改变有关？值得进一步研究。国内外多项研究显示接种SP疫苗后可降低发病率，同时也能控制耐药状况[21-23]。但我国2016年才引入13价肺炎球菌多糖结合疫苗，由于费用较高尚未纳入国家计划疫苗接种之内，随着疫苗接种的不断推广、抗生素的合理使用与院感防控的不断深入，儿童SP感染的变化值得持续关注。

综上，本组SP感染病例主要分布于5岁以内，特别是2岁以内的儿童，但IPD患儿年龄分布更广、年龄偏大；IPD患儿合并有基础疾病的比例更高，但IPD最多见的基础疾病是血液肿瘤性疾病，而NIPD最多见的是先天性心脏病。NIPD的并发症发生率、PICU入住率及病死率均低于IPD患儿，但也不容小觑。NIPD菌株对青霉素类抗生素敏感性较高，可作为经验性治疗无耐药菌感染高危因素患儿的首选，但不应作为IPD患儿的经验性抗生素选择；头孢硫脒等可以作为SP感染经验性治疗的选择；尚未发现对万古霉素耐药的菌株。SP普遍对红霉素、克林霉素、复方磺胺耐药率高，不宜作为SP感染的经验用药。

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