胎盘病变与新生儿的结局密切相关。早在1984年Altshuler^[1]的研究中提出绒毛膜血管病是新生儿疾病发生率和病死率增加的重要标志。绒毛膜血管病的胎儿临床结局不良，可能出现胎儿宫内生长受限、死产、新生儿先天畸形、低Apgar评分、脑性瘫痪甚至新生儿死亡等。目前，母亲胎盘病理绒毛膜血管病与新生儿相关疾病的研究较少，大部分研究认为母亲胎盘绒毛膜血管病易出现胎儿宫内生长受限、新生儿窒息，且新生儿病死率更高^[2-3]，其发病机制仍未明确。本研究主要探讨母亲胎盘病理绒毛膜血管病所生新生儿的临床特征及其对新生儿的病死率和新生儿期并发症（如新生儿休克、新生儿脑损伤、呼吸衰竭、坏死性小肠结肠炎等）发生率的影响。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性选取2016年7月1日至2020年2月29日厦门市妇幼保健院新生儿科住院的450例患儿为观察组。观察组纳入标准：（1）本院分娩；（2）母亲胎盘病理检查提示绒毛膜血管病；（3）生后3 d内至新生儿科住院。随机抽取同期本院分娩的生后3 d内住院、且胎盘病理未提示绒毛膜血管病的新生儿共450例为对照组。观察组和对照组排除标准：（1）先天性遗传代谢性疾病患儿；（2）生后3 d后住院的患儿。

1.2 资料收集

回顾性采集新生儿胎龄、出生体重、出生方式、低Apgar评分发生情况（根据2016年《新生儿窒息诊断的专家共识》^[4]，1 min Apgar评分≤7分定义为低Apgar评分）；母亲妊娠合并症发生情况及新生儿先天结构畸形（包含先天性循环系统结构畸形、消化系统畸形、泌尿系统及生殖器官畸形、颜面部畸形、神经系统畸形、肌肉骨骼系统畸形、呼吸系统畸形等）、小于胎龄儿的发生情况；新生儿病死率、休克、脑损伤、支气管肺发育不良、呼吸衰竭、早产儿视网膜病、坏死性小肠结肠炎和宫外生长发育迟缓等并发症发生情况。相关疾病诊断标准参考第5版《实用新生儿学》^[5]。

1.3 绒毛膜血管病的诊断标准

采用Altshuler标准^[1]进行组织学诊断。其诊断标准：在胎盘至少3个非梗死区域中，用10倍物镜观察一张切片的10个视野，每个视野内观察10个绒毛，每个绒毛内有10个以上的毛细血管，可诊断为绒毛膜血管病。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用成组t检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患儿一般情况

观察组的胎龄和出生体重均低于对照组（P < 0.05）。观察组剖宫产率、低Apgar评分发生率、1 min Apgar评分4~7分发生率、先天结构畸形和小于胎龄儿的发生率高于对照组（P < 0.05，表 1）。观察组新生儿先天结构畸形共30例，其中先天性心脏病9例，先天性肠道畸形7例，尿道下裂4例，唇腭裂3例，其他畸形7例（脐膨出、多指畸形等）。

2.2 两组母亲妊娠并发症情况

观察组母亲妊娠高血压发生率高于对照组（P < 0.05）。观察组胎儿宫内窘迫、胎膜早破、羊水污染、胎盘早剥、母亲妊娠糖尿病等并发症的发生率与对照组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。

2.3 两组患儿入院血常规情况

观察组与对照组患儿白细胞计数、淋巴细胞计数、淋巴细胞比例、单核细胞计数、单核细胞比例、中性粒细胞计数、中性粒细胞比例比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 3。

2.4 两组患儿病死率和近期并发症发生情况

观察组病死率高于对照组（P < 0.05），观察组病例死亡的主要原因为新生儿窒息（3/450，0.7%），其次分别为先天性心脏病（2/450，0.4%）、新生儿水肿（2/450，0.4%）、新生儿癫痫性脑病（1/450，0.1%）、新生儿呼吸窘迫综合征（1/450，0.1%）。观察组脑损伤、早产儿视网膜病、宫外生长发育迟缓的发生率高于对照组（P < 0.05）。两组休克、支气管肺发育不良、呼吸衰竭、坏死性小肠结肠炎的发生率差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。

3 讨论

绒毛膜血管病是一种罕见的胎盘微血管病，是慢性胎儿缺氧的一个异常指标。其发生率约5%~6%^[6]。其定义为产前慢性缺氧的代偿性改变，胎盘大体检查无结节性病变，一般累及终末绒毛，镜下见绒毛间质的毛细血管数量明显增多。许多研究学者认为是胎盘长期、严重缺氧的结果^[3]，不仅容易出现胎儿宫内生长受限、先天结构畸形等，且与新生儿低Apgar评分、不可逆的中枢神经系统损伤、新生儿死亡等不良结局相关^[7-8]。本研究也支持这一观点，且发现绒毛膜血管病与早产儿视网膜病和宫外生长发育迟缓相关。

本研究发现观察组新生儿先天结构畸形的发生率与对照组相比显著升高。Stanek等^[9]报道绒毛膜血管病的存在与胎儿先天结构畸形相关。与本研究结果一致。其原因可能为绒毛膜血管病存在长期慢性缺氧，从而引起胎儿神经内分泌、代谢和心血管适应，从而导致胎儿器官发育的变化。Rychik等^[10]研究发现绒毛膜血管病与先天性心脏病关系密切，早期胎儿心血管发育和胎盘形成相关，胎儿心脏结构畸形特有的血流模式和灌注特征的差异可能影响胎盘在妊娠期间的生长和发育。

胎盘病理绒毛膜血管病易出现胎儿宫内生长受限。本研究观察组小于胎龄儿发生率明显高于对照组。实验证明，慢性缺氧后胎盘内皮细胞增生，同时子宫内膜螺旋动脉的血管收缩或狭窄而导致的绒毛间隙的慢性灌注不良，降低了胎儿胎盘单位的营养功能，胎盘营养物质输送至胎儿减少^[11]，因此，小于胎龄儿的发生率更高。

绒毛膜血管病不仅与新生儿先天结构畸形、小于胎龄儿相关，而且新生儿病死率更高^[12]。本研究发现胎盘病理绒毛膜血管病新生儿的病死率明显高于对照组，与Altshuler^[1]研究结果一致。Vafaei等^[2]研究也提示绒毛膜血管病组的病死率高于对照组（13.6% vs 5.5%，P < 0.001）。

本研究结果显示观察组新生儿低Apgar评分、脑损伤发生率明显高于对照组。Vafaei等^[2]研究显示308例绒毛膜血管病新生儿1 min Apgar评分和5 min Apgar评分低于对照组。绒毛膜血管病易出现新生儿窒息缺氧、中枢神经系统损伤的可能原因如下：（1）胎儿供氧不足：胎盘绒毛膜血管病绒毛大小和血管数量增加，但增生的血管缺乏合体膜，胎盘的氧转运能力降低，绒毛膜血管病绒毛内向胎儿循环供氧效率低下，导致绒毛间隙内母体血液与胎儿绒毛血管之间有效界面的表面积整体减少，绒毛毛细血管供氧不足，可引起胎儿窒息缺氧，甚至死亡。在这种情况下，大约80%的绒毛血管不含红细胞，提示存在血流动力学不全^[13]。（2）胎盘炎症因子过表达：绒毛膜血管病是对氧输送量下降的一种长期适应性变化，这种变化可通过血管内皮生长因子-1引起^[10]。血管内皮生长因子-1是缺氧诱导因子-1α诱导的一种调节因子，在人体组织细胞中广泛表达。正常条件下，各组织细胞中血管内皮生长因子-1的表达甚少，在缺氧时则表达增高。血管内皮生长因子-1作为缺氧感受及信号转导系统中的一个重要调节因子，激活血管内皮生长因子基因刺激新的血管生成，以达到增加血流、改善缺氧的情况。（3）绒毛膜血管病母亲常合并妊娠高血压、胎儿宫内生长受限等，存在长期宫内慢性缺氧，也可能并发胎儿宫内窘迫等高危因素，加上分娩时脐带异常等因素导致急性缺氧，更易出现新生儿窒息缺氧。因此，新生儿脑损伤的发生率也更高。多因素logistic回归分析显示，脑白质/分水岭损伤伴或不伴丘脑损伤与胎盘成熟度相关^[11]。绒毛膜血管病胎盘成熟障碍，易出现缺氧缺血性脑病。本研究未追踪绒毛膜血管病对儿童神经系统远期结局的影响，有待进一步随访研究。

本研究还发现观察组早产儿视网膜病和宫外生长发育迟缓的发生率增高。绒毛膜血管病常伴随血管生成和氧化应激增加，血管内皮生长因子等炎症因子呈弥漫性强表达，与早产儿视网膜病发生率增高相关^[14]，观察组早产儿视网膜病发生率明显高于对照组。Razak等^[15]研究也发现早产儿视网膜病的发生率高与炎症因子表达过多有关。此外，本研究提示绒毛膜血管病新生儿与对照组相比更易出现宫外生长发育迟缓。宫外生长发育迟缓可能与胎儿宫内生长受限、窒息缺氧等相关。

综上所述，绒毛膜血管病易发生小于胎龄儿、新生儿先天畸形，且与新生儿病死率、低Apgar评分、新生儿脑损伤及早产儿视网膜病、宫外生长发育迟缓等相关。因此，提高对绒毛膜血管病的认识，重视围生期监测，通过磁共振成像、三维超声等技术^[16-17]早期发现，同时检测胎盘炎症因子，尽早诊断绒毛膜血管病，及时进行适当的产前干预，对提高新生儿存活率及改善预后有重要意义^[18]。绒毛膜血管病对新生儿的远期影响有待进一步随访研究。