2021, Vol. 23
支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）是早产儿最常见的慢性呼吸系统疾病。炎症反应导致的肺损伤是关键环节[1-2]，典型病理特征是肺泡和微血管发育中断，早期以肺水肿为主要表现[3]。肺泡上皮屏障是由蛋白质复合物形成的相邻上皮细胞之间的密封界面，它的功能依赖紧密连接。紧密连接是一种跨膜蛋白复合体，对构建上皮屏障和上皮极性至关重要。密封蛋白（Claudin）家族在紧密连接的结构和功能上发挥着核心作用。本文主要对Claudin-18在BPD中的作用进行综述。
1 肺的屏障功能肺泡上皮主要功能是提供屏障，其选择通透性的实现主要依靠两个转运途径：跨细胞转运和细胞旁转运。肺部细胞间连接主要包括紧密连接、黏附连接、间隙连接和桥粒。紧密连接是影响上皮屏障功能的最关键因素，它主要由闭合蛋白、Claudin、紧密连接相关蛋白（zonula occluden, ZO）构成，其中Claudin蛋白对紧密连接细胞旁通透性发挥决定性作用[4]。紧密连接的功能包括调节离子、小分子和水的细胞旁运输，除了选择性屏障的常见功能，有证据表明紧密连接可以影响细胞增殖、分化和基因表达的细胞内信号传导途径[5]，它们支持紧密连接作为细胞功能的动态调节器而发挥作用，而不仅仅是充当静态通道或者屏障。
Claudin属于四跨膜蛋白家族，是紧密连接通透性的结构和功能基础[6-7]，可以形成具有不同特异性和通透性的细胞旁离子通道。Claudin的胞外结构域与相邻的胞外结构域相互作用形成屏障[8]，C末端结构域与支架蛋白相互作用，可以直接连接到肌动蛋白细胞骨架，ZO-1和ZO-2是最具特征的支架蛋白，能促进和调节紧密连接中Claudin的结合[9]。紧密连接也受其他跨膜蛋白的控制，例如四跨膜蛋白Occludin与Claudin相互作用可以调节紧密连接装配和屏障功能[10]。虽然Claudin蛋白家族只是紧密连接蛋白复合物的一部分，但它们作为控制细胞旁通透性和紧密连接屏障的主要结构成分发挥重要作用。
2 肺中Claudin蛋白的表达 2.1 Claudin结构目前已经发现27种人类Claudin蛋白，大小为207~305个氨基酸。基于序列同源性，所有Claudin蛋白具有相同的二级结构——4个跨膜域：4个紧密的螺旋束和细胞外片段（extracellular segment, ECS）1和2，靠近膜表面的含有5条β链（β1~β5）的β折叠，被比作具有5个手指的人类左手[11]。结晶学研究表明，邻近细胞之间的Claudin相互作用可能是基于ECS1和ECS2中暴露最多的可变区1和可变区2的细胞间相互作用[12]，其中ECS1和ECS2的特异性取决于氨基酸序列的差异。有研究证实，细菌产气荚膜梭菌肠毒素的C末端片段通过ECS1和ECS2区域仅结合特定的Claudin，并且对Claudin-3、4、6~9、14和19具有不同的亲和力[13]。然而，可变区的独特的基本框架和附着在膜上的细胞外β折叠可能是所有Claudin蛋白种类的共同特征[14]。
基于Claudin分子结构的最新突破，有学者提出了假设的“反平行双列模型”，该模型阐明Claudin如何以线性方式聚合并形成具有细胞旁屏障和通道功能的紧密连接链[15]。在分类上，哺乳动物的Claudin被细分为经典Claudin和非经典Claudin[16]，经典Claudin包括Claudin-1~10、14、15、17和19，它们显示出高度的结构相似性，通常具有短的胞质C末端结构域，这种相似性在第二胞外域尤为明显；非经典Claudin包括Claudin-11~13、16、18和20~24，第二胞外域具有更高的异质性[17]，有更长的C末端结构域，因此细胞质支架蛋白相互作用的机会更大。
Claudin还根据它们的功能分为成孔蛋白和封闭蛋白[18]，Claudin-2、7、10、15和16在紧密连接上形成更多的空隙，使细胞旁阳离子的渗透性增加，而肺上皮细胞倾向于表达封闭蛋白，如Claudin-1、3、4、5、7和18[19]。Claudin蛋白不会孤立地起作用，它们会与其他跨膜蛋白，包括Claudin蛋白家族、MARVELD蛋白、免疫蛋白超家族和支架蛋白等形成复合物，除了作为细胞旁通道外，还可通过与不同类别的支架蛋白相互作用作为信号枢纽的一部分[20]。
2.2 Claudin在肺中表达在整个人类肺组织中，最丰富的Claudin转录物是Claudin-1、3~5、7、8、10、12、18和23[21]。使用细胞类型特异性标记物和荧光激活细胞分选术从大鼠肺中纯化肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell, AEC）Ⅰ和AECⅡ，结果发现两种细胞类型主要表达Claudin-3、4和18[22]，但两种细胞类型表达Claudin蛋白的比例不同：Claudin-18在AECⅠ表达最丰富，Claudin-3在AECⅡ表达最丰富，两种细胞都表达相对高水平的Claudin-4。其中，只有Claudin-18.1是肺独有的[23]，表明其具有肺特异性。Claudin-1、5、7、12、15和23在肺泡上皮细胞中呈低水平表达[22]，可能对肺泡上皮屏障有所贡献。
3 Claudin-18与BPD的关系 3.1 Claudin-18的分子结构人类Claudin-18基因全长35 kb，位于22号染色体长臂q3上，并由6个外显子和5个内含子组成[23]。它有两种剪接变体，一种主要在肺中表达（Claudin-18.1），另一种主要在胃中表达（Claudin-18.2），就基因结构和核苷酸序列而言，Claudin-18同工型在系统发育上高度保守[23]。
3.2 Claudin-18在BPD肺损伤中的角色Claudin-18是唯一已知的肺特异性紧密连接蛋白，是AECⅡ细胞中最丰富的Claudin蛋白，提示其在调节肺屏障功能和肺泡发育中起关键作用[24]。Claudin18在肺发育过程中的时空表达模式是精确的，从小鼠胚胎期16.5 d到生后15 d，其表达呈上升趋势，且在生后15 d达峰[25]。早产胎肺（n=6，胎龄23~24周）和足月儿正常肺（n=7，0~3月龄）相对于出生后的时期，胎肺中的Claudin-18表达水平显著降低。因此我们可以推断：在BPD危险期内出生的极早产儿可能存在Claudin-18缺乏症[24]。各种诱导肺损伤模型中，Claudin-18表达降低已经被认为肺屏障损伤的标志[26-28]。卵清蛋白诱导哮喘小鼠模型中的Claudin-18水平显著升高，可以激活磷酸化蛋白激酶B和磷酸化磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（phosphoinositide-dependent protein kinase 1, PDK1）信号通路并影响气道高反应性和炎症[29]。缺血性急性肾损伤后4 h和24 h，肺泡灌洗液中蛋白含量增多，增加的浸润和凋亡可能由Claudin-4、Claudin-18和连接黏附分子-A（junctional adhesion molecule-A, JAM-A）表达减少引起，同时上皮屏障渗漏增加，肺泡液清除功能减弱，这也可以解释急性肾损伤和肺炎患者中菌血症的高发生率[30]。在铜绿假单胞菌诱导急性肺损伤模型中，Claudin-3、4和18在24 h后RNA表达增加，肺泡灌洗液中相关蛋白增加，并且与肺泡上皮破坏和肺损伤的严重程度平行[31]。在高氧诱导BPD模型中，Claudin-18可能参与早期肺水肿的形成和晚期肺泡发育障碍过程[32]，我们将从肺泡上皮通透性、肺泡发育和祖细胞稳态3个方面来阐释Claudin-18在BPD发病机制中的作用。
3.2.1 Claudin-18影响肺泡上皮通透性为了研究Claudin-18在肺发育及屏障功能中的作用，LaFemina等[24]制作了Claudin-18（第2外显子和第3外显子）敲除（knockout, KO）小鼠，结果发现与野生型小鼠相比，Claudin-18 KO小鼠在高氧所致BPD模型中，肺损伤和肺水肿程度呈时间依赖性，肺泡上皮屏障通透性增加。在紧密连接形态方面，空气组紧密连接超微结构正常，高氧暴露7 d，肺泡上皮细胞回缩，可见明显的细胞旁间隙，紧密连接不规则增宽，呈开放状态[24]。这种紧密连接形态学和功能上的改变与高氧所致BPD大鼠模型变化十分相似——肺泡数目更少，体积更大，肺泡间隔增宽，肺泡形成受损。此外，对人类样本的分析表明，相对于足月新生儿和婴儿，极早产儿肺Claudin-18表达降低[24]。
Claudin-18 KO小鼠虽然没有明显的呼吸功能障碍，但是缺乏Claudin-18的小鼠离子渗透性（K+、Na+和Cl-）更高，对小溶质（5-羧基荧光素）和大溶质（三羧基葡聚糖）也有更高的渗透性，可能与肺泡上皮钠通道和Na+/K+ATP酶活性增加及囊性纤维化跨膜传导调节因子氯通道的激活有关[33]。BPD早期以肺水肿为主要表现，肺泡通透性增加，清除率降低，炎性物质渗出增加。但是，Claudin-18调控离子通道具体机制尚不明确。
Claudin蛋白之间的相互作用可以改变Claudin与支架蛋白的相互作用，直接影响屏障的渗透功能。酒精暴露会引起Claudin-5表达增加，使含有Claudin-18的紧密连接尖峰增加，Claudin-5与Claudin-18结合增强抑制了Claudin-18与ZO-1的相互作用，降低ZO-1和Claudin-18的共定位，弱化紧密连接的相关结构，导致细胞旁渗漏增加[34]，这可能由于Claudin-18构象改变，使其他因素取代ZO-1与Claudin-18作用[20]。Claudin-18的调控可能嵌入在JAM-A轴中。JAM-A是糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）的假定抑制剂[35]，JAM-A低表达小鼠对肺损伤的敏感性增加[36]。这些结果假定JAM-A在急性肺损伤期间刺激肺泡上皮紧密连接，因而具有保护功能。嘌呤能受体P2X7代表ATP门控离子型受体，在损伤条件下，P2X7受体影响肺泡上皮细胞中的Wnt/β-catenin信号通路。P2X7-/-小鼠肺中Claudin-18表达显著增加，肺泡上皮细胞GSK-3β蛋白水平及其非活性形式表达增加，提示Claudin-18与P2X7受体表达呈负相关，与GSK-3β表达呈正相关[37]。Wnt/β-catenin信号通路的精确协调激活对于正常的肺发育至关重要，有证据证明人BPD组织和BPD高氧模型中存在异常激活的β-catenin模式，肺部高氧损伤囊状期间充质Wnt5a的增加会促进BPD患者的肺泡化和间隔增厚[38]。但是，对于Wnt通路如何具体调控Claudin-18表达尚不清楚。
3.2.2 Claudin-18影响肺泡发育肺发育过程中，小鼠胚胎肺组织的Claudin-18从胚胎期14.5 d至18.5 d表达不断增加。经过皮质类固醇类似物处理后，小鼠肺上皮细胞表达Claudin-18和表面活性物质A、B、C明显增多，沉默Claudin-18会有效抑制皮质类固醇类似物诱导表面活性物质B和C的表达[39]。因此，Claudin-18与周围肺上皮细胞的成熟有关，炎症介质会特异性地使Claudin-18表达下降，促进肺成熟的药物会在人胎肺泡上皮细胞中特异性诱导Claudin-18并促进肺泡发育[39]。同时有研究表明Claudin-18的表达受甲状腺转录因子2.1的调控，甲状腺转录因子2.1是肺发育的重要转录因子，提示Claudin-18可能是肺成熟的潜在重要调节因子[40]。
Claudin-18 KO小鼠是肺泡上皮屏障功能障碍和肺泡化受损的新型模型：出生后第3天和第4周的组织学和基因表达分析发现小鼠肺泡化障碍，其他证据包括获得性AECⅠ损伤，细胞旁通透性增加[24, 41]。Claudin-18 KO小鼠会特异性出现肺泡上皮结构异常，电子显微镜显示紧密连接的ZO-1区域表现出更大的间隙，正常紧密连接形态减少[41]。紧密连接形态的变化与肌动蛋白细胞骨架的变化有关，Claudin-18 KO小鼠AEC形成时，核细胞质膜相连的放射状纤维的核周聚集物形成增加[31]。急性肺损伤时，高氧诱导新生大鼠出现明显的肺泡化障碍[24, 31]。胎龄为23~24周的人胎肺发育处于小囊泡期，肺泡尚未发育成熟，呈现肺不张状态，肺泡间隔增宽，肺泡液渗出增多，是发生支气管肺不典型增生的危险期[42]，这可能与Claudin蛋白的异常表达有关，进而出现肺的异常发育及水、离子和代谢物在顶室和底室之间的泄漏。
3.2.3 Claudin-18影响肺部祖细胞稳态AECⅡ被认为是肺部祖细胞，它既可以形成肺表面活性物质，使肺泡保持一定张力，又可以增殖分化为AECⅠ，在肺损伤时发挥重要修复作用。Claudin-18可以抑制PDK1的磷酸化和核定位，从而能抑制A549细胞增殖。Claudin-18缺失会显著降低S期细胞百分比，增加G1期细胞，G2/M期不变，基质金属蛋白酶2和9上调，癌细胞侵袭增加[33]。Claudin-18是肺部祖细胞增殖和分化的重要影响因素，它会抑制肺上皮细胞异常迁移，低水平的Claudin-18可能是高转移潜能的新型标志物[43]。
Claudin-18 KO小鼠肺部体积增加是AECⅡ增殖活动加强的结果，且被证明这是由转录调节因子YES相关蛋白（yes-associated protein, YAP）易位至细胞核并诱导增殖途径所驱动[44]。当Claudin-18 KO后，细胞以自治的方式加强AECⅡ的增殖活动，分化能力不变，且具有肺上皮细胞特异性。Claudin-18 KO导致肺体积增大，实质扩张，同时会增加远端肺部祖细胞的增殖和丰度。Claudin-18可能是膜上信号分子枢纽，锚定在YAP/TAZ膜上，通过Hippo激酶来调节YAP的磷酸化和激活，促进磷酸化大肿瘤抑制因子与磷酸化YAP的相互作用[45]。YAP活化在调控远端肺上皮祖细胞中作用明显，可以抑制肺上皮细胞的存活与成熟，使俱乐部细胞增生，暗示YAP信号通路在肺损伤后支气管上皮的修复中发挥作用[46]。因此紧密连接蛋白Claudin-18在调节器官大小和限制远端肺上皮祖细胞能力及增殖中具有潜在新作用[47]，这种作用是通过限制YAP活性使AECⅡ静止来调节远端肺上皮祖细胞功能的[46]。但是Claudin-18缺失而导致的YAP激活并不会显著影响远端肺上皮细胞的命运[48]。
4 展望Claudin蛋白家族的表达变化对BPD具有重要研究意义。一方面，作为紧密连接的重要调节蛋白，它们表达的降低或者上调将直接影响肺上皮细胞屏障的通透性，胎肺处于小管期的早产儿，更容易发生肺水肿。另一方面，新的研究显示Claudin-18具有促进肺泡发育的潜在可能性，这将给我们提供新的研究思路。目前关于Claudin对肺泡发育的调控机制有待于研究，还需要更多的基础和动物实验进行探索和验证。
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