钙具有重要的生理功能，其中最具活性的是离子钙，如维持神经肌肉兴奋性、细胞膜完整性和许多细胞酶活性及参与凝血^[1]，参与神经迁移^[2]、信号传导^[3]、细胞免疫^[4]等。新生儿低钙血症患病率较高，国外研究显示约76%^[5]，国内约为49.3%^[6]。因新生儿血钙调节功能不成熟，且受孕母多种因素影响，临床需要及时监测新生儿血钙水平，以致常常需要反复穿刺采血。人们越来越认识到，尿液检测可以提供人体生理病理状态下的数据指标，且无需有创操作，有必要更深入的研发。目前的两个发展方向是医院智能系统^[7-10]及家庭智能检测^[11-14]。本研究旨在探讨新生儿血钙与围生期因素的关系，以及无创智能尿检这一新技术在临床上的使用，减少低钙血症的发生，防止低钙血症对初生婴儿的影响，保障新生儿期及远期健康。

选择2018年6~8月在西安交通大学第一附属医院新生儿科住院的足月轻症新生儿共96例，所患疾病包括新生儿高胆红素血症、新生儿湿肺、轻度窒息、低体温等。排除多胎、重度窒息、机械通气、感染、遗传代谢病等有明显影响钙代谢因素的新生儿。母亲均为育龄期女性，第1次生产或距前次生产5年以上，孕期无高血压、肝肾疾病、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病，均无吸烟史。本研究经过了我院伦理委员会审批，研究对象的家长均授权同意参与研究。

这是一项横断面调查研究。入院24 h内一次性采血送检血总钙、离子钙，同时检测尿钙。尿钙的检测采用智能尿检系统（沈阳普泽众康医药科技有限公司开发的验嘘嘘婴幼儿智能嘘嘘裤，批号18031210305），包含智能纸尿裤和手机软件系统两部分。尿液收集至尿裤后立即使用手机进行扫描读取监测数据。血总钙采用日立LABOSPECT 008全自动生化分析仪检测。离子钙采用雷度米特公司ABL90 FLEX型血气、血氧、电解质和代谢物分析仪检测。

母亲血钙水平检测标本来源于分娩前最后一次采血，采用日立LABOSPECT 008全自动生化分析仪检测。同时收集母亲孕期钙剂及维生素D补充情况，以及母儿维生素D缺乏症状的相关信息（采用调查问卷方式获得，均由母亲完成）。其中，新生儿颅骨软化或前囟大于2.0 cm被认为有维生素D缺乏症状^[15]；母亲孕期有腓肠肌痉挛则被认为有维生素D缺乏症状^[16]。

采用SPSS 22.0软件进行数据统计和分析。符合正态分布的计量数据用均数±标准差（x ± s）表示，组间比较使用两样本t检验或单因素方差分析；两变量的相关关系采用Pearson相关分析法。不符合正态分布的计量数据用中位数和四分位数间距[M（QR）]表示，组间比较使用Wilcoxon秩和检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

共收集病例96例，包括巨大儿18例（19%），高胆红素血症54例（56%），湿肺12例（12%），轻度窒息7例（7%），低体温5例（5%）。均为足月单胎，胎龄在37~41⁺⁶周之间，其中早期足月儿（37~38⁺⁶周）40例（42%），晚期足月儿（39~41⁺⁶周）56例（58%）。体重2 500~5 630 g。女婴10例（10%），男婴86例（90%）。顺产44例（46%），剖宫产52例（54%）。66例为第1胎（69%），30例非第1胎（与前胎间隔5年以上）（31%）。54例（56%）日龄≤3 d，42例（44%） > 3 d。喂养方式：母乳喂养60例（63%），人工喂养34例（35%），混合喂养2例（2%）。母亲孕期补钙的有74例（77%），补充维生素D的有79例（82%），两者同时补充的有68例（71%）。母亲孕期有腓肠肌痉挛表现的有52例（54%），有8例新生儿（8%）可见前囟大于2.0 cm或颅骨软化表现。

Pearson相关分析显示，母亲血总钙水平与新生儿血总钙和离子钙水平均呈显著正相关（分别r=0.881，P < 0.001；r=0.703，P=0.016）；新生儿血总钙水平与离子钙水平呈显著正相关（r=0.701，P=0.005）。见图 1。

图 1 新生儿血钙与母亲血钙及新生儿尿钙的相关关系

智能尿检系统所检测的新生儿尿钙水平与新生儿血离子钙水平呈显著正相关（r =0.526，P=0.025），见图 1。新生儿尿钙水平与母亲血总钙、新生儿血总钙水平无显著相关性（分别r=-0.073，P=0.682；r=-0.042，P=0.778）。

母亲孕期补充维生素D组的新生儿血总钙水平及离子钙水平均高于未补充维生素D组，差异有统计学意义（P < 0.05）。母亲孕期补钙组的新生儿血总钙水平及离子钙水平与未补钙组的比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。母亲孕期同时补钙及维生素D组的新生儿离子钙水平高于非同时补充组，差异有统计学意义（P=0.05）。见表 1。

表 1 Table 1

表 1 新生儿钙值与围生期因素的关系[（x ± s）或M（QR），mmol/L]

表 1 新生儿钙值与围生期因素的关系[（x ± s）或M（QR），mmol/L] 项目 例数 血总钙 离子钙 尿钙 胎龄    < 39周 40 2.41±0.25 0.94±0.32 1.69±0.79   ≥39周 56 2.25±0.31 1.07±0.20 2.11±0.67   t值 1.888 -1.585 -1.933   P值 0.065 0.120 0.061 性别   男 86 2.31±0.30 0.99±0.29 1.86±0.76   女 10 2.34±0.23 1.20±0.12 2.50±0.00   t值 -0.201 -3.088 -5.428   P值 0.841 0.010 < 0.001 体温   正常 91 2.34±0.21 1.02±0.26 1.92±0.74   低体温 5 1.52±0.85 0.77±0.47 1.00±0.00   t值 6.216 0.476 1.154   P值 0.001 0.753 0.495 分娩方式   顺产 44 2.28±0.37 0.99±0.29 1.93±0.75   剖宫产 52 2.34±0.21 1.03±0.28 1.93±0.76   t值 -0.626 -0.384 -0.027   P值 0.534 0.703 0.978 第1胎   是 66 2.28±0.31 0.98±0.27 1.92±0.74   否 30 2.37±0.27 1.08±0.31 2.02±0.75   t值 -1.015 -1.159 -0.429   P值 0.315 0.253 0.670 日龄   ≤3 d 54 2.26±0.34 1.04±0.28 2.11±0.69    > 3 d 42 2.38±0.22 0.97±0.29 1.71±0.77   t值 -1.487 0.880 1.829   P值 0.144 0.383 0.075 颅骨软化或前囟大于2.0 cm   有 8 2.31±0.30 1.00±0.29 1.88±0.76   无 88 2.34(0.17) 1.11(0.39) 2.50±0.00   t/Z值 -0.210 -1.046 -5.385   P值 0.835 0.301 < 0.001 喂养方式   母乳 60 2.30±0.35 1.03±0.29 1.88±0.75   人工 34 2.33±0.18 0.97±0.28 2.08±0.72   混合 2 2.38±0.00 1.09±0.00 1.00±0.00   F值 0.063 0.255 1.189   P值 0.939 0.776 0.314 母孕期补充钙剂   有 74 2.27(0.30) 1.11(0.25) 1.91±0.75   无 22 2.45±0.29 1.11±0.32 2.17±0.66   t/Z值 1.557 1.259 1.013   P值 0.127 0.215 0.328 母孕期补充维生素D   有 79 2.52±0.28 1.25±0.19 2.29±0.00   无 17 2.27±0.29 1.17(0.30) 1.90±0.76   t/Z值 2.087 2.623 1.558   P值 0.043 0.012 0.149 母孕期同时补钙及维生素D   是 68 2.58±0.41 1.29±0.29 1.76±0.34   否 28 2.26(0.25) 1.10(0.46) 1.44(0.52)   Z值 -1.333 -1.933 -1.623   P值 0.182 0.050 0.327 母孕期腓肠肌痉挛   有 52 2.31±0.21 0.99±0.25 1.93±0.75   无 44 2.37(0.21) 1.02(0.32) 1.99±0.74   t/Z值 -0.011 0.435 0.279   P值 0.991 0.666 0.781

低体温新生儿的血总钙水平低于体温正常新生儿，差异有统计学意义（P < 0.05）。男婴离子钙和尿钙水平均低于女婴，差异有统计学意义（P < 0.05）。有颅骨软化或前囟大于2.0 cm表现的新生儿的尿钙水平低于无颅骨软化或前囟大于2.0 cm表现的新生儿，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。

本研究显示，母亲在孕期单纯补充钙剂不能增加新生儿血总钙及离子钙水平，与既往报道结果一致^[17]。新生儿体内的钙是通过母亲胎盘主动转运而来的^[18-19]，其中99%沉积在骨，只有1%在细胞外液、细胞内液和软组织；血总钙包括离子钙（50%）、与白蛋白结合的钙（40%）及与无机盐结合的钙（10%）^[18]。当母亲孕期补充钙剂时可以增加自身体内血钙水平，钙转运至新生儿体内可激活钙稳态调节机制^[18]，即钙敏感受体被激活，降钙素分泌增加，抑制甲状旁腺素，减少维生素D的合成，进一步抑制破骨，减少对钙的重吸收，从而达到新生儿血总钙及离子钙的稳态。当破骨过程被抑制时，可能会增加新生儿骨的密度^[20]。这提示母亲孕期单纯补充钙剂，虽不能增加新生儿体内活性的离子钙水平，但可能可以增加新生儿的骨密度。

本研究显示，母亲在孕期补充维生素D可以增加新生儿血总钙及离子钙水平。研究证实，母亲的维生素D通过胎盘被动转运^[19]，是新生儿维生素D的来源^[21]。母亲维生素D与脐带血维生素D水平呈正相关^[22]，与新生儿维生素D水平呈正相关^[23-24]。维生素D的作用是增加钙的吸收及沉积，有利于升高血钙及离子钙，与离子钙呈正相关^[25]。反之，母亲缺乏维生素D可以导致新生儿离子钙降低^[26]；新生儿缺乏维生素D可以出现低钙血症^{[5, 27]}，补充维生素D可以减少新生儿低钙血症的发生^[21]。

本研究显示，母亲孕期同时补钙及维生素D组的新生儿离子钙水平高于非同时补充组，差异有统计学意义。本研究虽然考虑了研究对象在同一地区、同一季节的因素，但未定量分析钙、维生素D的基础值及摄入量。关于维生素D摄入的研究也需要考虑母亲肤色、接受日光时长^[22]，以及维生素D受体基因多态性的影响^[25]。目前认为，孕母普遍存在维生素D缺乏^{[19, 21-22, 26]}，因此建议孕母应在孕期补充适量的维生素D。但是对于补充的方法尚无统一的标准^{[24, 26, 28-30]}，因此应进行高质量的多中心、大样本随机对照研究。

本研究观察了低体温新生儿的血钙情况，发现体温降低时血总钙降低。这与体温降低时新生儿机体无氧酵解及棕色脂肪利用增加，同时血管收缩，使组织缺氧、酸中毒，导致钙离子内流有关^[31]。这提示，当新生儿体温下降时，应关注其血钙水平，及时监测和处理。

本研究显示，女婴的离子钙水平高于男婴。经文献检索目前尚无离子钙与性别的研究，这个结果系首次发现。因女婴留取合格尿液困难，因此本研究纳入的男婴样本多于女婴。此结果尚需增加女婴样本进一步证实。

目前国际上尚未见针对新生儿所研发的智能尿检系统，也没有专门针对尿钙的检测。本研究使用的智能尿检系统由内置检测片的智能纸尿裤和手机软件系统组成，采用干化学试剂法原理，通过手机扫描二维码与检测片，获得检测结果。结果显示，该智能尿检系统检测的尿钙含量与新生儿血离子钙含量呈正相关关系，可以反映体内离子钙水平。这是首款应用于新生儿检测尿钙水平的智能尿检系统，具有无创、快速、简便的特点。拟下一步进行多中心、大样本的研究，为临床应用提供更为准确、可靠的数据。

总之，本研究显示，母亲孕期补充维生素D可增加新生儿血总钙及离子钙水平，单纯补充钙剂可能不能增加新生儿血总钙及离子钙水平。新生儿低体温可能会造成血钙的降低，需引起关注。智能尿检系统检测的新生儿尿钙含量与血中离子钙水平呈正相关，该尿检系统值得临床进一步研究和推广。