2021, Vol. 23
神经退行性变伴脑铁沉积症（neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA）是一组在遗传学上具有明显异质性的神经退行性疾病，由Hallervorden和Spatz于1922年首次描述[1]，故将其命名为Hallervorden-Spatz综合征[2]。随着对NBIA病因的深入研究，现将致病相关基因或蛋白质与其病因联系起来进行命名，如泛酸激酶相关性神经退行性疾病（pantothenate kinase-associated neurodegeneration，PKAN）、PLA2G6相关性神经退行性疾病（PLA2G6-associated neurodegeneration，PLAN）、线粒体膜蛋白相关性神经退行性疾病（mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration，MPAN）等[3]。目前共明确了NBIA的14种亚型的15种致病基因（表 1），分别为PANK2、CoASY、PLA2G6、C19orf12、FA2H、WDR45、ATP13A2、FTL、CP、DCAF17、SCP2、CRAT、AP4M1、REPS1、GTPBP2，除WDR45相关NBIA为X连锁显性遗传、FTL相关NBIA为常染色体显性遗传外，其余亚型均为常染色体隐性遗传。PANK2、PLA2G6、C19orf12、WDR45相关NBIA是最常见的4种亚型[4]，分别占NBIA的50%、20%、10%、7%。
| 表 1 NBIA各亚型遗传学、发病机制及临床特点 |
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NBIA主要由铁代谢紊乱所致，所以临床表现具有共性，不同亚型以锥体外系症状为主要表现，可出现步态异常、肌张力障碍、静止性震颤、手足徐动、舞蹈症、构音障碍等，伴或不伴智力下降、痉挛性截瘫、共济失调、精神行为异常，疾病晚期可出现运动及认知功能倒退等神经退行性改变。铁盐沉积于星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元细胞内外，会导致神经轴索损伤、细胞变性、空泡形成，而轴索损伤肿胀可形成球形体。大多数NBIA患者在头颅磁共振上可见信号改变，磁共振T2加权像低信号区即为病理上的铁离子沉积和神经轴索肿胀区，T2加权像高信号区对应细胞死亡、胶质细胞增生、水含量增加及空泡形成的“疏松组织区”。有研究报道严重的胶质增生和大量铁沉积可致T1加权像铁沉积部位呈低信号改变[5-6]。
2 发病机制及治疗进展由于NBIA的发病机制尚不明确，目前的主要治疗目标为减少铁沉积、缓解症状、延缓疾病进展、改善肌张力障碍，如使用苯海索、巴氯芬、左旋多巴、铁螯合剂、深部脑刺激术等对症治疗，新近许多有关该病发病机制的研究，有望对疾病的治疗提供新的方法，主要集中在以下几种主要亚型。
2.1 PKANPKAN由PANK2基因变异所致，该基因定位于20p12.3-13，包括7个外显子和6个内含子，长1.85 kb[7]。PANK2基因变异后导致辅酶A（coenzyme A，CoA）合成通路中的磷酸戊二烯酰半胱氨酸合成酶及CoA合成酶合成缺陷，从而破坏其下游的线粒体酰基载体蛋白磷酸泛酰甲基化及丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）脂酰化，进而引起铁硫簇依赖的复合物及其酶活性丧失，导致铁稳态失衡，最终产生异常铁沉积及相应的神经系统症状。近年PKAN的发病机制相关研究不断进展，Jeong等[8]在小鼠模型上发现PKAN是由分子级联反应失衡所致，Pagani等[9]也通过动物实验发现，在抑制斑马鱼体内PANK2基因表达时，该动物模型表现为CoA合成受阻，出现明显的神经元发育紊乱及脉管系统形成缺陷，该研究还指出PANK2基因表达是人脐静脉内皮细胞生成的重要条件，由此提出血管形成缺陷可能与神经变性过程有关，这可能成为PKAN后续治疗研究的靶点。由于PKAN是一种不可逆的神经退行性疾病，故及早判断并有效控制疾病进展显得尤为重要，最近Werning等[10]通过放射分析法发现PKAN患者的残余红细胞PANK2活性明显低于正常人的红细胞PANK2活性，说明残余红细胞PANK2活性可以作为病情进展的预测指标。
根据临床表现和起病时间的不同，PKAN分为典型和不典型类型。典型PKAN患者多于6岁前起病，以锥体外系症状为主要表现，进展迅速，色素性视网膜变性常见。非典型PKAN患者发病较晚，可见于儿童期至青少年期，进展较慢。PKAN在磁共振上可见特征性“虎眼征”，即在T2加权像和液体衰减反转恢复序列上双侧苍白球呈现周围低信号、中央区域斑点状高信号改变。但“虎眼征”可能随着病程逐渐演变，晚期铁沉积加重可覆盖原本的高信号区域，导致T2加权像呈中央区域低信号[11]。据报道，临床上还有一种罕见的PKAN类型，即低β脂蛋白血症-棘红细胞增多症-视网膜色素变性-苍白球变性综合征，以外周血检测出低β脂蛋白、棘红细胞增多及视网膜色素变性为特征[12]。Ley Martos等[13]在2020年也报道了1例不完全低β脂蛋白血症-棘红细胞增多症-视网膜色素变性-苍白球变性综合征，该患者无低β脂蛋白血症。
依据CoA在PKAN起的作用，增加CoA的合成或者修复CoA缺陷所致的下游代谢通路异常，从而改善PANK2基因变异带来的影响，成为PKAN新的治疗方向。Sharma等[14]在动物实验中发现泛酸激酶调节剂PZ-2891可渗透血脑屏障提高大脑PANK2及CoA水平，改善神经元内泛酸激酶活性不足导致的运动障碍。Jeong等[8]在小鼠模型中发现口服4'-磷酸泛酰巯基乙胺后可纠正小鼠体内的CoA、铁离子及多巴胺代谢障碍，将来可用于PKAN的临床治疗，该研究同时发现小鼠体内的CoA生物标志物水平在循环系统细胞与大脑细胞中具有平行关系，说明在后续实验中，可用循环系统中的生物标志物水平代替大脑细胞中的生物标志物水平来评估药物治疗效果，这将提高实验的可行性和操作性。也有研究表明二氯乙酸盐具有抑制PDH抑制剂的作用，从而恢复PDH合成及脂酰化过程，改善CoA缺陷所致的下游代谢通路异常，可对PKAN起到治疗作用[15]。但Corbin等[16]也指出，PANK2基因过表达所产生的过量CoA会导致实验动物的骨骼肌及心肌受损，Khatri等[17]也在斑马鱼实验中发现PANK2基因过表达会损伤其运动功能，故后续相关治疗研究应关注PANK2及CoA在组织内的含量，避免其过高带来的不良反应。此外，既往研究认为铁螯合剂可作为PKAN的治疗药物，但有学者在试验中发现铁螯合剂可促进活性氧的产生从而加重氧化应激反应，导致疾病恶化，故建议在铁沉积不明显的PKAN患者中应慎用铁螯合剂[18]。
2.2 PLANPLAN由PLA2G6基因变异所致，该基因定位于22q13.11，含17个外显子[19]。PLA2G6基因编码钙非依赖性磷脂酶A2-β蛋白，该酶包含不同的功能位点，如锚蛋白重复区域、催化区域及其他区域，基因变异后导致质膜、囊泡膜和核膜的脂质成分发生改变，影响膜稳态，进而引起神经元损伤[20]。最近有研究发现钙非依赖性磷脂酶A2-β蛋白可结合逆转运复合体（参与蛋白质从内体到反面高尔基体的逆向运输或从内体到质膜的回收过程一种蛋白复合物，调节细胞内货物的丰度及亚细胞分布）的亚基Vps35和Vps26，增强逆转运功能，促进蛋白质和脂质循环，而PLA2G6基因变异会导致逆转运复合体完整性的丧失，破坏体内鞘磷脂代谢的动态平衡及溶酶体应激功能，使神经酰胺及鞘磷脂中间体水平升高，进而导致神经元功能受损甚至死亡[21]。
根据起病年龄不同，PLAN分为婴儿神经轴索性营养不良（infantile neuroaxonal dystrophy，INAD）、不典型INAD（atypical infantile neuroaxonal dystrophy，aNAD）、PLA2G6相关性肌张力障碍-帕金森综合征（PLA2G6-associated dystonia-parkinsonism，PLAN-DP）及常染色体隐性遗传的早发型帕金森综合征（autosomal recessive early-onset parkinsonism，AREP）等不同类型。INAD发病于6月龄至3岁，以神经发育退化为特点，其特征性表现为肌力下降、肌张力低下、腱反射减弱等周围神经受累症状，aNAD发病于4~5岁，临床表现同INAD，但进展较慢。PLAN-DP及AREP则发病于20~40岁，PLAN-DP表现为显著的认知功能损害、帕金森样症状及精神行为异常，AREP表现为早发型帕金森样症状、共济失调及自主神经功能障碍，PLAN-DP及AREP均进展缓慢，预后无明显差别。影像学上，小脑萎缩是PLAN的特征表现，且萎缩程度与表型的严重程度呈正相关[22]，脑铁沉积只发生于约50%的患者，该型尚无“虎眼征”表现相关报道；此外，由于异常磷脂膜聚集形成轴索球形体，PLAN-DP和AREP常表现为额叶异常信号及弥漫性白质萎缩，还可出现胼胝体和视交叉变薄等表现[23]。Koh等[24]最近发现遗传性痉挛截瘫与PLA2G6基因变异密切相关。周围神经传导速度降低是PLAN的显著特征，国内有报道2例该病患儿均出现下肢肌电图的神经源性传导损害[25]，Gitiaux等[26]研究推荐早期应用神经传导速度检查来鉴别PLAN，其诊断价值优于影像学上铁沉积，此外，该研究还认为West综合征患儿若有周围神经受累表现，应高度怀疑PLAN。
INAD、aNAD及遗传性痉挛截瘫以对症治疗为主，PLAN-DP和AREP则可通过左旋多巴及多巴胺类受体激动剂得到有效控制；基于发病机制[21]，研究发现地昔帕明作为三环类抗抑郁药，具有酸性鞘磷脂酶的作用，可降低实验动物体内的神经酰胺水平，R55作为一种药理学伴侣，可增强逆转运复合体的稳定性和功能，二者联合使用可调节体内鞘磷脂水平及逆转运复合体功能，可成为后续治疗研究的切入点。
2.3 MPANMPAN由C19orf12基因变异导致，该基因定位于19q12，既往研究支持MPAN是常染色体隐性遗传，但有研究报道该病患者存在单个等位基因变异，表明该病可能存在常染色体显性遗传模式[27]。最新研究发现，C19orf12基因编码的蛋白含跨膜的甘氨酸拉链结构，在细胞能量代谢和脂肪酸代谢中发挥作用，该基因变异后将导致这一重要结构发生错误定位，进而不能对抗氧化应激损害及钙离子超载，最终导致疾病发生[28]。
MPAN大多在10岁前发病，以痉挛性步态为首发症状，病情进展缓慢，但大多发展为严重痴呆，预后不佳，而成人期起病患者多表现为认知行为改变及帕金森样症状，病情进展较儿童期起病患者更快。Hogarth等[29]发现MPAN患者的苍白球、灰质具有显著增多的路易氏小体，说明这一特征性病理改变可高度提示MPAN；MPAN患者的影像学也具有特征性，表现为在T2加权像尾状核高信号[30]及纹状体内侧髓板条状高信号[29]。
目前关于MPAN的治疗研究进展较少，以对症治疗为主，旨在减轻痛苦、改善生存质量、防止并发症。
2.4 β螺旋蛋白相关性神经退行性疾病β螺旋蛋白相关性神经退行性疾病（beta-propeller protein-associated neurodegeneration，BPAN）由WDR45基因变异导致，该基因定位于Xp11.23。最新研究发现，WDR45基因编码一种与自噬功能有关的β螺旋蛋白，该基因变异后引起ERN1/IRE1或EIF2AK3/PERK信号通路异常，通过哺乳动物体内雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制细胞自噬功能，从而导致细胞内物质降解异常、内质网蛋白异常聚集，这种未折叠蛋白反应，为内质网应激反应之一，促进基底神经节及前额皮质神经元凋亡，最终引起疾病发生[31]。
BPAN也被称为儿童期静态性脑病成年期神经变性病，患者病初可无异常表现，随着疾病进展可见全面发育迟缓。BPAN在磁共振上可见特征表现，即苍白球、黑质、大脑脚在T2加权像呈现低信号，表明这些部位有铁沉积，而在T1加权像，上述部位周围呈光晕状高信号，有研究推测该光晕状高信号为退化神经元释放的神经黑色素[32]。
由于BPAN的发病机制与细胞自噬功能障碍密切相关，近来学者们致力于将诱导细胞自噬功能恢复、减少内质网蛋白异常聚集、减轻内质网应激反应作为该病的治疗方法，如DeBosch等[33]发现海藻糖作为细胞自噬诱导剂，可恢复细胞自噬功能，未来可能在该病的治疗中起作用；也有学者在小鼠试验中发现，牛磺脱氧胆酸及雷帕霉素可降低WDR45基因缺陷细胞中的内质网蛋白SEC22B和SEC61B，减轻WDR45基因缺陷细胞中内质网应激反应，但需要进一步的研究来证实这两种药物能否应用于该病的治疗[31]；Seibler等[34]在研究中发现一种mTOR抑制剂torin1，可通过抑制mTOR从而激活细胞自噬功能，以上研究都在细胞水平上改善自噬功能或减轻未折叠蛋白反应，从而为该病的治疗提供参考。
2.5 CoA合成酶相关性神经退行性疾病CoA合成酶相关性神经退行性疾病（CoASY protein-associated neurodegeneration，CoPAN）由CoASY基因变异导致，该基因定位于17q21。由于CoASY基因和PANK2基因编码的产物都参与CoA合成，所以PKAN发病机制中关于CoA缺陷所致的下游代谢通路异常也适用于CoPAN，最新研究表明，CoASY基因包含2个催化酶结构域，编码双功能CoA合成酶，该基因变异后导致CoA合成障碍[35]。Khatri等[36]在斑马鱼实验中发现，CoASY基因变异后破坏CoA合成，进而引起BMP信号通路的显著下调，导致斑马鱼神经系统和心血管系统发育障碍，最终引起CoPAN。
CoPAN多在10岁前起病，临床表现及预后与PKAN相似。CoPAN在磁共振上可出现类似“虎眼征”的表现。
基于发病机制，Khatri等[36]向斑马鱼培养基中添加CoA，结果显示斑马鱼的神经系统异常表现得到有效改善，这将为后续研究提供参考。此外，通过改善CoA缺陷所致的下游代谢通路异常来治疗PKAN的相关研究也同样适用于CoPAN。
2.6 CRAT/REPS1相关性神经退行性疾病Drecourt等[37]报道了CRAT和REPS1为CRAT/REPS1相关性神经退行性疾病的致病基因。这两个基因与脂质稳态有关，CRAT基因参与酰基从肉碱到CoA的转移及脂肪酸的β氧化转运；REPS1基因参与囊泡的内吞及转运。研究发现CRAT基因和REPS1基因变异患者的成纤维细胞与PANK2基因、PLA2G6基因、C19orf12基因变异患者的成纤维细胞存在共同特征——转铁蛋白受体1棕榈酰化降低，这将影响该受体的循环利用，从而导致细胞内铁超载，此外，该研究还发现抗疟药青蒿素可促进该受体棕榈酰化，恢复正常的转铁蛋白受体1循环，可用于该病的治疗。
2.7 AP4M1相关性神经退行性疾病De Pace等[38]在2018年报道AP4M1基因变异可导致AP4M1相关性神经退行性疾病（AP4M1-associated neurodegeneration）。AP4M1基因定位于7q22，编码衔接蛋白4（adaptin-4，AP-4）的亚单位，AP-4是一种参与细胞内蛋白质转运的异四聚体复合物，AP-4缺陷患者的成纤维细胞和AP-4缺陷小鼠的神经元均出现自噬相关蛋白9A从离开反面高尔基体到定位于正确细胞器的过程被破坏，从而导致自噬功能受损，这说明该基因是通过改变自噬功能导致疾病的发生。临床表现为发育迟缓、四肢瘫痪、运动功能障碍、智力下降，磁共振上可发现苍白球铁沉积。基于发病机制，该研究提出可研发从反面高尔基体中分选并诱导自噬相关蛋白9A定位于正确细胞器位置的药物来治疗该病，但还需深入讨论。
2.8 GTPBP2相关性神经退行性疾病GTPBP2相关性神经退行性疾病（GTPBP2-associated neurodegeneration）由Zinoviev等[39]在2018年首次报道，由GTPBP2基因变异所致，该基因定位于6p21.1，编码一种GTP结合蛋白，可结合GTP或GDP。Gillis等[40]指出GTPBP2基因变异后通过调节BMP和Wnt信号通路导致体内GTP结合蛋白2升高，GTP结合蛋白2可抑制axin蛋白合成，从而导致axin蛋白减少，进而引起疾病的发生。临床表现为精神障碍、共济失调和肌张力障碍，磁共振上可发现苍白球及黑质铁沉积。Gillis等[40]研究也提出GTP结合蛋白2抑制剂可抑制GTP结合蛋白2的合成，从而提高体内axin蛋白水平，可用于治疗该病。
3 结语与展望综上所述，NBIA包含一组由不同致病基因导致的疾病，具有高度的遗传异质性，但磁共振上都可见中枢神经系统铁离子沉积。随着医学的发展，越来越多亚型被报道。尽管其发病机制有一定进展，并为其治疗研究提供了新的思路，但仍需更多研究证实其可行性及有效性。本文综述了近年来该病的研究现状及进展，以期提高儿科医师对该病的认识，帮助临床医师及早甄别该病，同时也为后续研究提供切入点，希望未来能为更多患者带来益处。
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