中国当代儿科杂志  2021, Vol. 23 Issue (7): 749-754  DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2105007

引用本文  

徐瑜欣, 钟建民. 热敏感相关癫痫的早期识别与诊断[J]. 中国当代儿科杂志, 2021, 23(7): 749-754.
XU Yu-Xin, ZHONG Jian-Min. Early identification and diagnosis of epilepsy related to fever sensitivity[J]. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2021, 23(7): 749-754.

作者简介

徐瑜欣, 女, 硕士研究生, 住院医师

通信作者

钟建民, 男, 主任医师。Email: zhongjm@163.com

文章历史

收稿日期:2021-05-07
接受日期:2021-06-09
热敏感相关癫痫的早期识别与诊断
徐瑜欣    综述, 钟建民    审校     
江西省儿童医院神经内科, 江西南昌 330006
摘要:热性惊厥是儿童期最常见的神经系统疾病,多数患儿预后良好。但一些癫痫易于被发热诱发,具有"热敏感"的特点,且早期不易与热性惊厥鉴别。热敏感相关癫痫包括遗传性癫痫伴热性惊厥附加症、Dravet综合征、PCDH19基因相关癫痫等。该文主要综述这三种癫痫的临床表现,总结起病早期的临床特点,以期早期识别、早期诊断、早期干预,从而达到改善预后的目的。
关键词热性惊厥    癫痫    热敏感    遗传性癫痫伴热性惊厥附加症    Dravet综合征    PCDH19基因相关癫痫    儿童    
Early identification and diagnosis of epilepsy related to fever sensitivity
XU Yu-Xin, ZHONG Jian-Min    
Department of Neurology, Jiangxi Provincial Children's Hospital, Nanchang 330006, China
Abstract: Febrile seizures are the most common nervous system disease in childhood, and most children have a good prognosis. However, some epilepsy cases are easily induced by fever and are characterized by "fever sensitivity", and it is difficult to differentiate such cases from febrile seizures. Epilepsy related to fever sensitivity includes hereditary epilepsy with febrile seizures plus, Dravet syndrome, and PCDH19 gene-related epilepsy. This article mainly describes the clinical manifestations of these three types of epilepsy and summarizes their clinical features in the early stage of disease onset, so as to achieve early identification, early diagnosis, and early intervention to improve prognosis.
Key words: Febrile seizures    Epilepsy    Fever sensitivity    Hereditary epilepsy with febrile seizures plus    Dravet syndrome    PCDH19 gene-related epilepsy    Child    

热敏感相关癫痫是指一些癫痫以热性惊厥(febrile seizures,FS)起病,具有“热敏感”的特点,早期难以与FS鉴别,需要到一定年龄后表现出相应特征才能诊断。热敏感相关癫痫主要包括遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)、Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)、PCDH19基因相关癫痫等[1-2]。本文旨在总结热敏感相关癫痫的早期临床特点(表 1),以期为临床医师早期识别热敏感相关癫痫提供一定依据,从而达到早期识别、早期诊断,有助于临床治疗,改善长期预后。

表 1 GEFS+、DS、PCDH19基因相关癫痫的临床特征
1 GEFS+

GEFS+是一种以家族为整体进行诊断的癫痫综合征,1997年在一个澳大利亚家系中被首次报道[3],最初被称为全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus),随后的研究发现该疾病家系中可出现局灶性癫痫的患儿。因此,Scheffer等[4]建议将“全面性”(generalized)改为“遗传性”(genetic)。GEFS+在2001年被国际抗癫痫联盟定义为一种新的癫痫综合征[5],但目前尚无GEFS+发病率的流行病学调查,因为GEFS+通常在大家系中被诊断,而那些累及个体较少的家系常被漏诊。

既往研究认为GEFS+为常染色体显性遗传性疾病,外显率为62%~76%,但近年来的研究发现在较小的家系和散发病例中,GEFS+可呈多基因遗传或新生突变,还有两个近亲家系符合常染色体隐性遗传[6-7],因此其遗传方式极其复杂。目前分子遗传学研究认为,20%~30%的GEFS+家系能找到致病基因,仍有70%~80%的家系无法找到相应致病基因[6, 8],GEFS+的主效基因包括SCN1ASCN2ASCN1BSCN9AGABRG2STX1B,易感基因包括GABRDCACNA1HHCN2 719_721 del PPP[7, 9-10]SCN1A是继SCN1B后第2个被发现与GEFS+相关的基因,也是最常见的致病基因,约19%的家系与SCN1A基因突变有关[6]。GEFS+家系中的SCN1A突变多为错义突变,且突变位于钠离子通道蛋白核心区(S4~S6)以外[7-8],王波等[11]研究发现SCN1A的rs3812718位点多态性与GEFS+易感性及FS/热性惊厥附加症(febrile seizures plus,FS+)的临床表型相关。SCN1B是最早被证实与GEFS+相关的基因,约8%的家系存在SCN1B突变[6],该基因突变的FS/FS+患儿的FS起病高峰为24月龄,略晚于普通人群(18月龄)[7]。Myers等[12]研究表明SCN1B突变可能会增加GEFS+患儿的癫痫猝死风险。GABRG2基因在GEFS+家系中的突变率约9%[6],突变类型主要有无义、错义、剪切突变等,无义突变的患儿多为严重表型,而错义突变的患儿表型相对较轻。SCN2ASCN1A的同源基因,其突变多与FS表型相关[10, 13]。目前,国内外文献还显示SCN9ASTX1B等基因突变也与GEFS+有关,但在GEFS+家系中的筛查阳性率均 < 5%[14]

GEFS+不仅存在基因异质性,而且在同一家系同一遗传基因中也存在较大的表型差异。FS是GEFS+表型谱中最常见的临床表型,占家系患儿成员的41%,起病中位年龄为12~24月龄[6]。第二常见的表型是FS+,占27%,是一种轻型的遗传性癫痫,存在以下几种不同表现形式:(1)最常见的是FS持续至6岁以后;(2)在3月龄至6岁期间既有FS又有无热全面强直-阵挛发作(afebrile generalized tonic-clonic seizures,AGTCS);(3)FS缓解数年后出现AGTCS,期间有无惊厥发作期;(4)FS起病年龄小于3月龄或大于6岁[6]。其他少见的表型还包括FS/FS+伴其他全面性发作,如FS/FS+伴失神发作、FS/FS+伴肌阵挛发作、FS/FS+伴失张力发作,共占5%[6]。不同于典型的失神发作,GEFS+家系中的失神患儿通常是1年发作数次,而不是每天发作多次[6, 8]。除全面性癫痫外,约9%的GEFS+家系中可见局灶性癫痫患儿,如额叶癫痫和颞叶癫痫,其中包括伴海马硬化的内侧颞叶癫痫。还有3%的GEFS+家系中有仅表现为AGTCS的患儿,而无FS史,起病中位年龄为4岁[6]。GEFS+患儿的脑电图(electroencephalogram,EEG)改变主要取决于个体的临床表型,FS的EEG通常是正常,FS+可以是正常或广泛性不规则的棘慢波。头颅影像学检查通常是正常,但一些局灶性癫痫患儿也可出现海马硬化[15]

GEFS+并非为个体诊断名称,是一个以家系为整体进行诊断的家族性癫痫综合征。其诊断标准一直在不断更新之中,最新GEFS+诊断标准分为两种情况:(1)家族中有FS+个体时,需要≥2位成员符合GEFS+表型谱,且其中至少有1位为FS+表型;(2)家族中没有FS+个体时,则需要≥3位成员符合GEFS+表型谱[6]。GEFS+患儿的治疗取决于其临床表型,对于仅有FS/FS+表型的患儿,应注重随访观察和家属的健康教育,必要时可予地西泮、左乙拉西坦、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。FS/FS+伴其他全面性或局灶性癫痫的药物选择,则和其他癫痫一样根据发作类型选择治疗药物[15]。GEFS+家系中的患儿总体呈良性经过,智力运动发育正常,大多数在儿童后期或25岁前不再发作,但表型为DS或肌阵挛站立不能性癫痫的患儿,则预后不良[15]

因此,对于有FS+或癫痫家族史的FS患儿,需要对病史和家族史进行详细询问和记录分析。当家系中有成员表现为FS+或FS/FS+伴其他发作类型时,应考虑GEFS+诊断的可能。

2 DS

DS既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫是婴儿期起病的难治性癫痫性脑病,以难治性癫痫、认知障碍和运动障碍为主要特征。文献报道的发病率为1∶15 700~1∶40 900,无明显性别差异[16]

目前已报道的DS相关致病基因包括SCN1AGABRA1STXBP1CHD2SCN1BSCN2A等,其中SCN1A突变占80%[17],且90%为新发突变,10%为遗传性突变,SCN1A编码Ⅰ型钠通道(Nav1.1)α亚基,研究发现该基因的表达随着年龄增长而增加[17],故DS患儿常在婴儿期出现惊厥,并随着年龄增长癫痫发作增多。DS患儿的SCN1A突变多位于核心区域(S4~S6),以无义突变和移码突变多见,常常导致蛋白功能丧失[17]。田小娟等[18]研究发现携带SCN1A错义突变者、遗传性突变者发作控制相对较好。

DS患儿的临床表现可分为3个阶段[19-20]:(1)发作起始期:患儿在1岁以内常以FS起病,起病高峰年龄4~8个月,多具有长时间的全面性或半侧阵挛发作、强直-阵挛发作、1次热程中反复发作、易发生热性惊厥持续状态的特征,约94%的患儿至少有1次因长时间的癫痫发作而住院治疗[21-22]。热敏感性是DS患儿的重要特点,低热、接种疫苗、热水浴均可诱发发作[18]。患儿起病前语言、运动发育正常,但也有报道提出起病早期可出现一些轻微的异常,主要影响视觉和运动协调[23]。此期头颅磁共振成像检查正常,76%的患儿EEG无异常[24]。(2)恶化期:此期通常在1~5岁之间,患儿逐渐出现多种癫痫发作形式,且发作更加频繁,以肌阵挛发作、不典型失神发作、局灶性发作、全面强直-阵挛发作最常见,失张力发作少见[22]。> 50%的患儿在此阶段出现癫痫持续状态(status epilepticus,SE),多在6~18月龄[21]。DS患儿在1岁以后逐渐出现进行性精神运动发育落后或倒退,尤其是语言发育迟缓,可伴运动障碍、孤独症谱系障碍、行为异常和步态异常[24]。同时,发作间期EEG的背景活动逐渐恶化,清醒期出现双侧中央、顶区为主的5~7 Hz的θ节律长程发放。虽然1~2岁间发作频繁且难以控制,但仅有50%的患儿出现痫样放电,这种早期脑电-临床表现分离现象是考虑DS的线索之一[24]。3岁以后,90%以上的患儿会出现EEG背景异常或痫样放电,以广泛性棘慢复合波、多棘慢复合波为主,也可出现局灶性或多灶性放电[24-25]。(3)稳定期:该阶段的早期(一般 < 10岁),癫痫发作的频率和严重程度逐渐降低,患儿的热敏感性仍然存在,但灵敏度降低,最常见的发作类型为全面强直-阵挛发作,且主要发生在睡眠期[22, 26],肌阵挛发作、非典型失神发作和伴意识改变的局灶性发作较少见。随着其他癫痫共患病的恶化(如发育迟缓、异常步态和共济失调),认知障碍和语言障碍变得越来越明显[19, 27]

DS是一种临床诊断性疾病,多在2~4岁出现典型临床表现时才被诊断。然而,早期诊断和治疗,可能改善长期预后,减轻认知、运动和行为损伤的严重程度。Cetica等[28]发现SCN1A突变患儿中,起病年龄为0~6月龄者发展成DS的风险为85%,6~12月龄者占51%,> 12月龄则为0%,且起病年龄6月龄作为DS预测指标的灵敏度为83.3%,特异度为76.6%。该研究显示相比剪切位点突变和错义突变,SCN1A发生截短突变的患儿更易发展为DS(40% vs 13%)[28],但截短突变作为DS预测指标的灵敏度为80.85%,特异度仅有48.61%。Xu等[29]总结了138例DS患儿的临床特征,并提出在1岁前出现发热诱发发作的患儿中,具备≥2条复杂性FS特点者,应考虑DS诊断的可能。Hattori等[30]制定了一个DS风险评分筛查表:FS起病年龄≤7个月(2分);1岁内惊厥总次数≥5次(3分);偏侧惊厥(3分);局灶性发作(1分);肌阵挛发作(1分);热水浴诱发发作(2分),总分≥6分是预测DS的高危临界值,其灵敏度和特异度分别为98%、94%。北美共识小组[16]推荐当患儿在1岁以内出现≥2次长程发作(> 15 min)的FS,其中至少有1次表现为局灶性发作,而头颅磁共振检查正常,发育正常时,需警惕DS的可能,并建议进行SCN1A突变筛查。de Lange等[31]研究提示首次无热惊厥的年龄是预测DS的一个可靠指标,首次无热惊厥发生在24月龄前的SCN1A突变患儿,约96%最终发展为DS,而24月龄后发生首次无热惊厥的患儿仅有20%发展为DS。

所以,具有起病年龄在6月龄以内、1岁前发生≥2次长程发作的FS(> 15 min)、表现为局灶性发作或SE的FS患儿,或24月龄前出现无热惊厥的FS患儿,需警惕DS可能,并完善基因筛查进行早期预测,对此类患儿进行密切随访观察,出现相应临床表现时及时干预,以改善长期预后。

3 PCDH19基因相关癫痫

PCDH19基因位于Xq22.1,编码的蛋白介导同型细胞间的结合,其主要在中枢神经系统表达[32-33]PCDH19突变大多数发生在第1外显子,突变类型包括错义突变、无义突变、碱基缺失或插入突变、剪切位点突变,部分外显子甚至整个基因的缺失或重复,其中50%以上为错义突变[32, 34]。虽然PCDH19突变2008年首次被Dibbens等[35]以限于女性的癫痫伴智力低下的家系报道,但约50%的患儿为新发突变[36-37]PCDH19基因相关癫痫具有特殊的X连锁遗传方式,表现为女性杂合子或男性嵌合体发病,而男性半合子不发病。目前有多种假说,最被广泛认可的是“细胞干扰”假说,即只有PCDH19基因突变型和野生型两种不同的细胞共存时,患儿才会发病[32, 34, 36]

PCDH19基因相关癫痫的临床表型具有异质性,同卵双胞胎可出现不同表型。核心特征包括早发性癫痫发作、热敏感性、丛簇性发作,起病年龄在1~70月龄,高峰年龄为10~12月龄[34, 38-39]。多数PCDH19基因相关癫痫患儿具有2种及2种以上的发作类型,63%表现为局灶性发作,全面强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作、不典型失神、肌阵挛发作等其他发作类型相对较少,失张力发作更为少见,约71%的患儿发作时伴有惊恐尖叫等情绪症状[34, 38, 40]。50%的患儿以FS起病,且90%左右发热时会诱发或加重癫痫发作,也有研究表明部分患儿以无热惊厥起病,2岁以后出现典型的热敏感性,此后热敏感性随着年龄增长而降低[38, 41]。丛簇性发作是PCDH19基因相关癫痫的显著特征,可出现于46%~92%的患儿,单次发作持续时间较短,大部分小于1 min,出现的频率从每天到每年不等,50%的患儿每1~3个月出现一次丛簇性发作,持续数小时或数天[38, 42]。30%的患儿表现为SE,其中37%为非惊厥性癫痫持续状态,63%为惊厥性癫痫持续状态,表现为频繁反复发作性短时间惊厥,但发作间期意识不能恢复[42]。大部分患儿10岁以后癫痫发作的频率逐渐降低,可能与青春期开始前的激素水平改变有关[43],但认知障碍和行为障碍成为主要的临床问题。47%~75%的PCDH19基因相关癫痫患儿会有中-重度智力障碍,仅少数可无智力障碍[42]。此外,55%左右会出现行为障碍,主要表现为刻板行为、强迫行为、攻击性行为等,但目前发现认知功能与癫痫的严重程度无明显相关性[42]

PCDH19基因相关癫痫患儿的EEG尚未发现有年龄依赖性。约82.8%局灶性发作起源于颞区,在同一次丛簇性发作中,可起源于不同的半球,10%左右的患儿在闪光诱发试验中出现光阵发性反应[42]。51%~64%的患儿发作间期EEG可出现痫样放电,以额颞区为主,可能与PCDH19在海马形成相关的区域中显著表达有关[44]

Higurashi等[45]报道在急性丛簇性发作时,静脉使用皮质类固醇激素能迅速缓解症状,但在数周内会再次出现癫痫发作。研究发现最有效的药物为氯巴占和溴化钾,1年后的有效率分别为50%和43%[34]

综上所述,1岁后起病,发作具有热敏感性和丛簇性、抗癫痫药物效果不佳的女性患儿可做为PCDH19基因相关癫痫的重要线索,基因检测提示PCDH19突变可进行早期诊断。

4 总结与展望

热敏感相关癫痫在起病早期不易与FS区分,容易被误诊、漏诊。本文总结了GEFS+、DS、PCDH19基因相关癫痫的临床特征,以期为临床医师早期识别热敏感相关癫痫提供一定依据,必要时早期进行基因检测辅助诊断,做到早诊断、早治疗,且避免使用加重癫痫发作的药物,减少不必要的医疗花费,改善患儿的长期预后。同时,尽早向家属解释患儿病情演变规律、家庭护理及预后同样具有重要意义。

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