热敏感相关癫痫是指一些癫痫以热性惊厥(febrile seizures，FS)起病，具有“热敏感”的特点，早期难以与FS鉴别，需要到一定年龄后表现出相应特征才能诊断。热敏感相关癫痫主要包括遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(genetic epilepsy with febrile seizures plus，GEFS⁺)、Dravet综合征(Dravet syndrome，DS)、PCDH19基因相关癫痫等^[1-2]。本文旨在总结热敏感相关癫痫的早期临床特点(表 1)，以期为临床医师早期识别热敏感相关癫痫提供一定依据，从而达到早期识别、早期诊断，有助于临床治疗，改善长期预后。

1 GEFS⁺

GEFS⁺是一种以家族为整体进行诊断的癫痫综合征，1997年在一个澳大利亚家系中被首次报道^[3]，最初被称为全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus)，随后的研究发现该疾病家系中可出现局灶性癫痫的患儿。因此，Scheffer等^[4]建议将“全面性”(generalized)改为“遗传性”(genetic)。GEFS⁺在2001年被国际抗癫痫联盟定义为一种新的癫痫综合征^[5]，但目前尚无GEFS⁺发病率的流行病学调查，因为GEFS⁺通常在大家系中被诊断，而那些累及个体较少的家系常被漏诊。

既往研究认为GEFS⁺为常染色体显性遗传性疾病，外显率为62%~76%，但近年来的研究发现在较小的家系和散发病例中，GEFS⁺可呈多基因遗传或新生突变，还有两个近亲家系符合常染色体隐性遗传^[6-7]，因此其遗传方式极其复杂。目前分子遗传学研究认为，20%~30%的GEFS⁺家系能找到致病基因，仍有70%~80%的家系无法找到相应致病基因^{[6, 8]}，GEFS⁺的主效基因包括SCN1A、SCN2A、SCN1B、SCN9A、GABRG2、STX1B，易感基因包括GABRD、CACNA1H和HCN2 719_721 del PPP^{[7, 9-10]}。SCN1A是继SCN1B后第2个被发现与GEFS⁺相关的基因，也是最常见的致病基因，约19%的家系与SCN1A基因突变有关^[6]。GEFS⁺家系中的SCN1A突变多为错义突变，且突变位于钠离子通道蛋白核心区(S4~S6)以外^[7-8]，王波等^[11]研究发现SCN1A的rs3812718位点多态性与GEFS⁺易感性及FS/热性惊厥附加症(febrile seizures plus，FS⁺)的临床表型相关。SCN1B是最早被证实与GEFS⁺相关的基因，约8%的家系存在SCN1B突变^[6]，该基因突变的FS/FS⁺患儿的FS起病高峰为24月龄，略晚于普通人群(18月龄)^[7]。Myers等^[12]研究表明SCN1B突变可能会增加GEFS⁺患儿的癫痫猝死风险。GABRG2基因在GEFS⁺家系中的突变率约9%^[6]，突变类型主要有无义、错义、剪切突变等，无义突变的患儿多为严重表型，而错义突变的患儿表型相对较轻。SCN2A为SCN1A的同源基因，其突变多与FS表型相关^{[10, 13]}。目前，国内外文献还显示SCN9A、STX1B等基因突变也与GEFS⁺有关，但在GEFS⁺家系中的筛查阳性率均 < 5%^[14]。

GEFS⁺不仅存在基因异质性，而且在同一家系同一遗传基因中也存在较大的表型差异。FS是GEFS⁺表型谱中最常见的临床表型，占家系患儿成员的41%，起病中位年龄为12~24月龄^[6]。第二常见的表型是FS⁺，占27%，是一种轻型的遗传性癫痫，存在以下几种不同表现形式：(1)最常见的是FS持续至6岁以后；(2)在3月龄至6岁期间既有FS又有无热全面强直-阵挛发作(afebrile generalized tonic-clonic seizures，AGTCS)；(3)FS缓解数年后出现AGTCS，期间有无惊厥发作期；(4)FS起病年龄小于3月龄或大于6岁^[6]。其他少见的表型还包括FS/FS⁺伴其他全面性发作，如FS/FS⁺伴失神发作、FS/FS⁺伴肌阵挛发作、FS/FS⁺伴失张力发作，共占5%^[6]。不同于典型的失神发作，GEFS⁺家系中的失神患儿通常是1年发作数次，而不是每天发作多次^{[6, 8]}。除全面性癫痫外，约9%的GEFS⁺家系中可见局灶性癫痫患儿，如额叶癫痫和颞叶癫痫，其中包括伴海马硬化的内侧颞叶癫痫。还有3%的GEFS⁺家系中有仅表现为AGTCS的患儿，而无FS史，起病中位年龄为4岁^[6]。GEFS⁺患儿的脑电图(electroencephalogram，EEG)改变主要取决于个体的临床表型，FS的EEG通常是正常，FS⁺可以是正常或广泛性不规则的棘慢波。头颅影像学检查通常是正常，但一些局灶性癫痫患儿也可出现海马硬化^[15]。

GEFS⁺并非为个体诊断名称，是一个以家系为整体进行诊断的家族性癫痫综合征。其诊断标准一直在不断更新之中，最新GEFS⁺诊断标准分为两种情况：(1)家族中有FS⁺个体时，需要≥2位成员符合GEFS⁺表型谱，且其中至少有1位为FS⁺表型；(2)家族中没有FS⁺个体时，则需要≥3位成员符合GEFS⁺表型谱^[6]。GEFS⁺患儿的治疗取决于其临床表型，对于仅有FS/FS⁺表型的患儿，应注重随访观察和家属的健康教育，必要时可予地西泮、左乙拉西坦、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。FS/FS⁺伴其他全面性或局灶性癫痫的药物选择，则和其他癫痫一样根据发作类型选择治疗药物^[15]。GEFS⁺家系中的患儿总体呈良性经过，智力运动发育正常，大多数在儿童后期或25岁前不再发作，但表型为DS或肌阵挛站立不能性癫痫的患儿，则预后不良^[15]。

因此，对于有FS⁺或癫痫家族史的FS患儿，需要对病史和家族史进行详细询问和记录分析。当家系中有成员表现为FS⁺或FS/FS⁺伴其他发作类型时，应考虑GEFS⁺诊断的可能。

2 DS

DS既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫是婴儿期起病的难治性癫痫性脑病，以难治性癫痫、认知障碍和运动障碍为主要特征。文献报道的发病率为1∶15 700~1∶40 900，无明显性别差异^[16]。

目前已报道的DS相关致病基因包括SCN1A、GABRA1、STXBP1、CHD2、SCN1B、SCN2A等，其中SCN1A突变占80%^[17]，且90%为新发突变，10%为遗传性突变，SCN1A编码Ⅰ型钠通道(Nav1.1)α亚基，研究发现该基因的表达随着年龄增长而增加^[17]，故DS患儿常在婴儿期出现惊厥，并随着年龄增长癫痫发作增多。DS患儿的SCN1A突变多位于核心区域(S4~S6)，以无义突变和移码突变多见，常常导致蛋白功能丧失^[17]。田小娟等^[18]研究发现携带SCN1A错义突变者、遗传性突变者发作控制相对较好。

DS患儿的临床表现可分为3个阶段^[19-20]：(1)发作起始期：患儿在1岁以内常以FS起病，起病高峰年龄4~8个月，多具有长时间的全面性或半侧阵挛发作、强直-阵挛发作、1次热程中反复发作、易发生热性惊厥持续状态的特征，约94%的患儿至少有1次因长时间的癫痫发作而住院治疗^[21-22]。热敏感性是DS患儿的重要特点，低热、接种疫苗、热水浴均可诱发发作^[18]。患儿起病前语言、运动发育正常，但也有报道提出起病早期可出现一些轻微的异常，主要影响视觉和运动协调^[23]。此期头颅磁共振成像检查正常，76%的患儿EEG无异常^[24]。(2)恶化期：此期通常在1~5岁之间，患儿逐渐出现多种癫痫发作形式，且发作更加频繁，以肌阵挛发作、不典型失神发作、局灶性发作、全面强直-阵挛发作最常见，失张力发作少见^[22]。> 50%的患儿在此阶段出现癫痫持续状态(status epilepticus，SE)，多在6~18月龄^[21]。DS患儿在1岁以后逐渐出现进行性精神运动发育落后或倒退，尤其是语言发育迟缓，可伴运动障碍、孤独症谱系障碍、行为异常和步态异常^[24]。同时，发作间期EEG的背景活动逐渐恶化，清醒期出现双侧中央、顶区为主的5~7 Hz的θ节律长程发放。虽然1~2岁间发作频繁且难以控制，但仅有50%的患儿出现痫样放电，这种早期脑电-临床表现分离现象是考虑DS的线索之一^[24]。3岁以后，90%以上的患儿会出现EEG背景异常或痫样放电，以广泛性棘慢复合波、多棘慢复合波为主，也可出现局灶性或多灶性放电^[24-25]。(3)稳定期：该阶段的早期(一般 < 10岁)，癫痫发作的频率和严重程度逐渐降低，患儿的热敏感性仍然存在，但灵敏度降低，最常见的发作类型为全面强直-阵挛发作，且主要发生在睡眠期^{[22, 26]}，肌阵挛发作、非典型失神发作和伴意识改变的局灶性发作较少见。随着其他癫痫共患病的恶化(如发育迟缓、异常步态和共济失调)，认知障碍和语言障碍变得越来越明显^{[19, 27]}。

DS是一种临床诊断性疾病，多在2~4岁出现典型临床表现时才被诊断。然而，早期诊断和治疗，可能改善长期预后，减轻认知、运动和行为损伤的严重程度。Cetica等^[28]发现SCN1A突变患儿中，起病年龄为0~6月龄者发展成DS的风险为85%，6~12月龄者占51%，> 12月龄则为0%，且起病年龄6月龄作为DS预测指标的灵敏度为83.3%，特异度为76.6%。该研究显示相比剪切位点突变和错义突变，SCN1A发生截短突变的患儿更易发展为DS(40% vs 13%)^[28]，但截短突变作为DS预测指标的灵敏度为80.85%，特异度仅有48.61%。Xu等^[29]总结了138例DS患儿的临床特征，并提出在1岁前出现发热诱发发作的患儿中，具备≥2条复杂性FS特点者，应考虑DS诊断的可能。Hattori等^[30]制定了一个DS风险评分筛查表：FS起病年龄≤7个月(2分)；1岁内惊厥总次数≥5次(3分)；偏侧惊厥(3分)；局灶性发作(1分)；肌阵挛发作(1分)；热水浴诱发发作(2分)，总分≥6分是预测DS的高危临界值，其灵敏度和特异度分别为98%、94%。北美共识小组^[16]推荐当患儿在1岁以内出现≥2次长程发作(> 15 min)的FS，其中至少有1次表现为局灶性发作，而头颅磁共振检查正常，发育正常时，需警惕DS的可能，并建议进行SCN1A突变筛查。de Lange等^[31]研究提示首次无热惊厥的年龄是预测DS的一个可靠指标，首次无热惊厥发生在24月龄前的SCN1A突变患儿，约96%最终发展为DS，而24月龄后发生首次无热惊厥的患儿仅有20%发展为DS。

所以，具有起病年龄在6月龄以内、1岁前发生≥2次长程发作的FS(> 15 min)、表现为局灶性发作或SE的FS患儿，或24月龄前出现无热惊厥的FS患儿，需警惕DS可能，并完善基因筛查进行早期预测，对此类患儿进行密切随访观察，出现相应临床表现时及时干预，以改善长期预后。

3 PCDH19基因相关癫痫

PCDH19基因位于Xq22.1，编码的蛋白介导同型细胞间的结合，其主要在中枢神经系统表达^[32-33]。PCDH19突变大多数发生在第1外显子，突变类型包括错义突变、无义突变、碱基缺失或插入突变、剪切位点突变，部分外显子甚至整个基因的缺失或重复，其中50%以上为错义突变^{[32, 34]}。虽然PCDH19突变2008年首次被Dibbens等^[35]以限于女性的癫痫伴智力低下的家系报道，但约50%的患儿为新发突变^[36-37]。PCDH19基因相关癫痫具有特殊的X连锁遗传方式，表现为女性杂合子或男性嵌合体发病，而男性半合子不发病。目前有多种假说，最被广泛认可的是“细胞干扰”假说，即只有PCDH19基因突变型和野生型两种不同的细胞共存时，患儿才会发病^{[32, 34, 36]}。

PCDH19基因相关癫痫的临床表型具有异质性，同卵双胞胎可出现不同表型。核心特征包括早发性癫痫发作、热敏感性、丛簇性发作，起病年龄在1~70月龄，高峰年龄为10~12月龄^{[34, 38-39]}。多数PCDH19基因相关癫痫患儿具有2种及2种以上的发作类型，63%表现为局灶性发作，全面强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作、不典型失神、肌阵挛发作等其他发作类型相对较少，失张力发作更为少见，约71%的患儿发作时伴有惊恐尖叫等情绪症状^{[34, 38, 40]}。50%的患儿以FS起病，且90%左右发热时会诱发或加重癫痫发作，也有研究表明部分患儿以无热惊厥起病，2岁以后出现典型的热敏感性，此后热敏感性随着年龄增长而降低^{[38, 41]}。丛簇性发作是PCDH19基因相关癫痫的显著特征，可出现于46%~92%的患儿，单次发作持续时间较短，大部分小于1 min，出现的频率从每天到每年不等，50%的患儿每1~3个月出现一次丛簇性发作，持续数小时或数天^{[38, 42]}。30%的患儿表现为SE，其中37%为非惊厥性癫痫持续状态，63%为惊厥性癫痫持续状态，表现为频繁反复发作性短时间惊厥，但发作间期意识不能恢复^[42]。大部分患儿10岁以后癫痫发作的频率逐渐降低，可能与青春期开始前的激素水平改变有关^[43]，但认知障碍和行为障碍成为主要的临床问题。47%~75%的PCDH19基因相关癫痫患儿会有中-重度智力障碍，仅少数可无智力障碍^[42]。此外，55%左右会出现行为障碍，主要表现为刻板行为、强迫行为、攻击性行为等，但目前发现认知功能与癫痫的严重程度无明显相关性^[42]。

PCDH19基因相关癫痫患儿的EEG尚未发现有年龄依赖性。约82.8%局灶性发作起源于颞区，在同一次丛簇性发作中，可起源于不同的半球，10%左右的患儿在闪光诱发试验中出现光阵发性反应^[42]。51%~64%的患儿发作间期EEG可出现痫样放电，以额颞区为主，可能与PCDH19在海马形成相关的区域中显著表达有关^[44]。

Higurashi等^[45]报道在急性丛簇性发作时，静脉使用皮质类固醇激素能迅速缓解症状，但在数周内会再次出现癫痫发作。研究发现最有效的药物为氯巴占和溴化钾，1年后的有效率分别为50%和43%^[34]。

综上所述，1岁后起病，发作具有热敏感性和丛簇性、抗癫痫药物效果不佳的女性患儿可做为PCDH19基因相关癫痫的重要线索，基因检测提示PCDH19突变可进行早期诊断。

4 总结与展望

热敏感相关癫痫在起病早期不易与FS区分，容易被误诊、漏诊。本文总结了GEFS⁺、DS、PCDH19基因相关癫痫的临床特征，以期为临床医师早期识别热敏感相关癫痫提供一定依据，必要时早期进行基因检测辅助诊断，做到早诊断、早治疗，且避免使用加重癫痫发作的药物，减少不必要的医疗花费，改善患儿的长期预后。同时，尽早向家属解释患儿病情演变规律、家庭护理及预后同样具有重要意义。