2021, Vol. 23
随着医疗技术的日益进步，极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）的存活率明显增加，对其预后的关注度也逐渐增加。新生儿败血症目前仍是新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）患儿死亡的主要原因之一[1-3]，且存活者远期后遗症的发生率较未患有败血症的患儿明显增高，如脑白质软化、早产儿视网膜病变等[4-5]。因此，了解VLBWI败血症的临床特征，可以为新生儿科医生防治败血症的发生提供依据，并为败血症的临床质量管理改进提供基线数据。本研究同时对VLBWI早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）及晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS）进行了回顾性临床分析，并对二者之间的病原菌分布及危险因素等情况进行了比较，以便新生儿科医生更好地认识VLBWI败血症的临床特点。
1 资料与方法 1.1 研究对象2019年1月至2020年6月我院共收治377名VLBWI，排除生后24 h内放弃抢救或死亡的患儿8例，共369例患儿纳入研究。
纳入标准：（1）EOS组：①出生体重 < 1 500 g；②生后3 d内发生败血症。
（2）EOS对照组：①出生体重 < 1 500 g；②住院期间未发生败血症。
（3）LOS组：①出生体重 < 1 500 g；②生后3 d后发生败血症。
（4）LOS对照组：①出生体重 < 1 500 g；②住院期间未发生败血症；③存活时间≥3 d。
本研究已通过我院伦理委员会审查（宁妇伦字[2018]54号），所有研究对象均取得知情同意。
1.2 诊断标准败血症的诊断标准参照《实用新生儿学》（第5版）[6]：（1）确诊：在有临床异常表现前提下，血培养或脑脊液培养阳性。（2）临床诊断：在临床异常表现前提下，满足下列条件中任何一项：①血液非特异性检查≥2项阳性；②脑脊液检查异常；③血液检出特种细菌的DNA或抗原。临床异常表现包括：反应差、心率快、呼吸暂停、呼吸困难、发热、腹胀、肠鸣音减弱等。新生儿窒息、颅内出血（intracranial hemorrhage，IVH）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）等疾病的诊断与分级参照《实用新生儿学》（第5版）[6]。
1.3 标本采集（1）基本特征数据：来自宁贝欣新生儿围产期协作网，该数据平台为我院建立的多中心新生儿数据库（http://www.ningbx.com/index.html）。
（2）血培养标本采集：使用抗生素前，经严格无菌操作抽取≥1 mL静脉/动脉血注入儿童专用血培养瓶中，并于60 min内送检，行细菌培养。
1.4 统计学分析采用SPSS 26.0统计软件进行数据处理与分析。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用频数及百分率（%）表示，组间比较采用检验或连续性校正检验或趋势检验。将单因素分析筛选出的差异有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析，并计算优势比（odds ratios，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 VLBWI败血症的发生情况纳入的369例VLBWI中，EOS患儿有84例，发生率为22.8%（84/369）；确诊EOS患儿37例，发生率为10.0%（37/369）。在这369例患儿中，有18例存活时间不足72 h，在对LOS的分析中予以排除；另外，有3例患儿既发生EOS，又发生LOS，也予以排除。剩余的348例患儿中，LOS患儿共54例，发生率为15.5%（54/348）；确诊LOS患儿17例，发生率为4.9%（17/348）。败血症总发生率为38.3%（EOS 22.8%，LOS 15.5%），确诊败血症总发生率为14.9%（EOS 10.0%，LOS 4.9%）。趋势检验显示，EOS及LOS的发生率均随着出生胎龄和出生体重的升高而降低（P < 0.05），见表 1~2。
| 表 1 不同出生体重VLBWI败血症发生率[n（%）] |
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| 表 2 不同出生胎龄VLBWI败血症发生率[n（%）] |
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84例EOS患儿中血培养阳性34例，其中粪肠球菌8例（24%），葡萄球菌类5例（15%），链球菌类7例（21%），肠杆菌类7例（21%），李斯特菌5例（15%），脑膜炎败血黄杆菌2例（6%）。54例LOS患儿中血培养阳性共17例，其中葡萄球菌类7例（41%），肠杆菌类5例（29%），铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌各2例（12%），真菌1例（6%）。见表 3。
| 表 3 病原菌分布情况[n（%）] |
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EOS血培养报警时间平均（35±18）h，LOS血培养报警时间平均（26±12）h，其中LOS血培养均在48 h内报警，EOS报警时间可长达74 h。
2.3 败血症危险因素分析单因素分析发现，EOS组出生胎龄、出生体重、新生儿窒息、阴道分娩、母产前24 h内抗生素的使用、母产前最高白细胞数值及母产前白细胞≥15×109/L比例等指标与EOS对照组相比，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表 4。多因素logistic回归分析显示，出生体重高是EOS的保护因素（P < 0.05），阴道分娩是EOS的危险因素（P < 0.05），见表 5。
| 表 4 EOS危险因素的单因素分析 |
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| 表 5 EOS危险因素的多因素logistic回归分析 |
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单因素分析显示，LOS组出生胎龄、出生体重、管饲时间、深静脉置管时间、肠外营养持续时间、有创通气时间、住院时间与LOS对照组相比，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表 6。多因素logistic回归分析显示，肠外营养持续时间长是LOS的危险因素（P < 0.05），见表 7。
| 表 6 LOS危险因素的单因素分析 |
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| 表 7 LOS危险因素的多因素logistic回归分析 |
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VLBWI由于免疫系统发育不成熟、母产前产时感染、生后频繁接受操作、呼吸支持及肠道外营养等原因，败血症的发生率较高[7-8]。本研究显示其发生率随着出生胎龄、出生体重的升高而降低，与既往文献[9]报道一致。韩国报道VLBWI确诊败血症发生率为21.1%[9]，德国报道VLBWI败血症发生率为13%[10]。本研究结果显示，确诊败血症的总发生率为14.9%，介于二者之间，但若纳入临床败血症，总发生率为38.3%。
本研究显示，VLBWI的EOS总发生率为22.8%，其中确诊EOS发生率为10.0%，均高于Almudeer等[11]的报道，这考虑与不同国家医疗水平及母亲孕期生活水平高低有关。本研究多因素logistic回归分析显示出生体重高（OR=0.996，95%CI：0.993~0.998）是EOS的保护因素，与Klinger等[12]研究结果一致；阴道分娩（OR=2.781，95%CI：1.190~6.500）是EOS的危险因素，与Puopolo等[13]报道的阴道分娩是EOS危险因素的研究结果一致，这一结果可能给产科提供一些有关VLBWI分娩方式选择的建议。有研究显示母胎膜早破及绒毛膜羊膜炎与超早产儿EOS的发生有关[14]，但本研究结果显示，EOS组和对照组相比，母胎膜早破及绒毛膜羊膜炎的发生率无明显差异，考虑与不同医疗机构诊疗手段存在差异及纳入标准不同有关。EOS多为产前或产时获得的感染，故其致病菌中粪肠球菌（24%）、链球菌类（21%）及肠杆菌类（21%）占比较高。
本研究显示，VLBWI的LOS总发生率为15.5%，其中确诊LOS发生率为4.9%，与国内外报道基本一致[15-16]。LOS多为院内获得性感染，其与VLBWI皮肤黏膜屏障薄弱、免疫系统发育不成熟、频繁有创操作等有关[17]。与非败血症患儿相比，LOS组患儿管饲时间、深静脉置管时间、肠外营养持续时间、有创通气时间、住院时间明显延长，与既往文献结果一致[18]。多因素logistic回归分析显示肠外营养持续时间长（OR=1.129，95%CI：1.067~1.194）是LOS的独立危险因素，与Tröger等[19]报道结果一致。因LOS多为获得性感染，故葡萄球菌类感染占比较高（41%），其次为肠杆菌类（29%），和既往文献研究结果基本一致[5]。
综上所述，本研究显示，VLBWI败血症的发生率随着出生胎龄、出生体重的升高而降低。粪肠球菌是EOS主要的病原菌，葡萄球菌类是LOS主要的病原菌。出生体重高可降低VLBWI EOS的发生风险，阴道分娩可增加EOS的发生风险，长时间肠外营养可增加LOS的发生风险。这提示临床上预防母产前及产时感染，尽量延长孕周，减少不必要的操作，尽早建立肠道喂养，减少肠外营养时间等可作为预防VLBWI败血症发生的措施。
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