2021, Vol. 23
随着早产儿救治能力的提高，超低出生体重儿(extremely low birth weight infant，ELBWI)的存活率逐年上升。然而ELBWI肠内喂养进展缓慢、宫外生长发育迟缓(extrauterine growth retardation，EUGR)依旧普遍[1-2]。近年来国内外颁布的早产儿喂养指南是根据出生体重制定的[3-4]。鉴于胎龄亦是影响肠道成熟和功能的重要因素，ELBWI的肠内喂养应根据胎龄作何调整还有待进一步研究。考虑到胎龄28周是关乎早产儿生长发育、合并症、预后的一个重要节点，本研究以胎龄28周为界对ELBWI进行分组，以了解胎龄 < 28周和≥28周ELBWI肠内喂养的实际情况及喂养不耐受(feeding intolerance，FI)的发生特点，以期为更好地推进ELBWI肠内喂养提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性纳入2018年1月至2020年1月我院收治并存活出院的ELBWI为研究对象。入选标准：(1)出生后24 h内入院；(2)出生体重 < 1 000 g；(3)出院时完全经口喂养，生命体征平稳。排除标准[5]：(1)有先天性遗传代谢病、发绀型先天性心脏病、先天性胃肠道畸形及因外科手术治疗需要长时间禁食者；(2)住院期间非全程积极救治或家属签字要求出院者；(3)母亲基本信息不详者。将入组ELBWI分为胎龄 < 28周组和胎龄≥28周组。本研究通过了广州医科大学附属第三医院伦理委员会审核[批号：医伦快审(2017)第071号]，并按规定签署了知情同意书。
1.2 资料收集收集的资料包括：(1)早产儿的出生情况，包括性别、胎龄、出生体重、分娩方式、Apgar评分、母亲孕期所患疾病等；(2)住院期间的肠内喂养情况、FI的发生情况等；(3)出院结局，包括住院期间主要诊疗和并发症、体重增长情况等。
1.3 FI诊断标准FI诊断标准[4-6]：(1)喂养3 h后胃内残留量仍大于上次喂养量的50%，伴呕吐≥3次/d或腹胀(腹围24 h内增加≥1.5 cm)；(2)奶量减少或不增≥3 d、禁食≥2次/d。符合上述情况之一诊断为FI。未再出现上述表现，且连续3 d可以增加奶量定义为FI治愈。
1.4 其他相关指标的定义(1) 达足量肠内营养时间：肠内喂养达150 mL/(kg·d)的日龄[4]，其中首次达足量肠内喂养时间为早产儿肠内喂养最初达150 mL/(kg·d)的日龄，若此后因FI奶量下降或禁食，当再次达150 mL/(kg·d)肠内喂养量的日龄为最终达足量肠内喂养时间。(2)小于胎龄儿：出生体重小于相应胎龄新生儿体重第10百分位数。(3)EUGR指出院时体重小于相应胎龄新生儿体重第10百分位数，不同胎龄早产儿生长指标评价参考2013版Feton曲线[7-8]。(4)恢复出生体重后体重增长速率：[1 000×ln(出院体重/出生体重)]/(出院日龄-恢复出生体重日龄)，单位为g/(kg·d)[9]。(5)坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、败血症、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等疾病的诊断标准参考《实用新生儿学》第5版[8]。(6)妊娠糖尿病、绒毛膜羊膜炎、妊娠高血压等疾病的诊断标准参照《妇产科学》第8版[10]。(7)FI复发定义为FI治愈后再次出现FI。(8)用年龄别体重Z评分法评价早产儿生长情况，Z=(实测值-同胎龄同性别均值)/标准差，具体参照文献[11]。
1.5 ELBWI喂养策略本研究中的早产儿，均以配方奶开奶，住院期间配方奶热卡为80 kcal/100 mL，喂养间隔时间为3 h，且最终达足量肠内喂养之前均未给予益生菌类药物。母乳喂养量达100 mL/(kg·d)时开始补充母乳添加剂[3]，肠外营养补充方法遵循2015加拿大极低出生体重儿喂养指南[4]。
1.6 统计学分析应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数和百分率(%)表示，组间比较采用检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料2018年1月至2020年1月我院新生儿科收治的ELBWI中，符合入选标准的有100例，剔除患儿家属未全程积极救治8例、接受手术治疗6例、其他因素7例(包含大于胎龄儿1例)，最终纳入分析的患儿共79例。其中胎龄 < 28周组41例[中位胎龄：26.5周(范围：25.3~27.6周)]，胎龄≥28周组38例[中位胎龄：29.3周(范围：28~32.3周)]。胎龄≥28周组剖宫产出生、小于胎龄儿及母亲患妊娠高血压的比例均高于胎龄 < 28周组(P < 0.05)；出生身长和出生头围大于胎龄 < 28周组(P < 0.05)。见表 1。
| 表 1 两组患儿基本情况的比较 |
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两组早产儿的开奶时间、开奶量、生后7 d和生后28 d至出院时奶量差异均无统计学意义(P > 0.05)。胎龄 < 28周组生后14 d和生后21 d奶量均少于胎龄≥28周组，且其首次和最终达足量肠内喂养时间均长于胎龄≥28周组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
| 表 2 两组患儿肠内喂养情况的比较 |
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胎龄 < 28周组和胎龄≥28周组FI总的发生率比较差异无统计学意义(P > 0.05)，但前者FI复发率高，FI持续时间长，且在生后1~2周发生FI比例高于后者，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 3。
| 表 3 两组患儿FI发生情况的比较 |
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与胎龄≥28周组相比，胎龄 < 28周组体重增长慢，住院时间长，生后2周内使用布洛芬比例和PDA超过2周未闭合比例高，使用抗生素 > 2周比例高，生后2周内有创通气时间长，输血次数多，患BPD比例高，差异均有统计学意义(P < 0.05)；胎龄≥28周组出院体重Z评分≤-2比例和出院时存在EUGR比例均高于胎龄 < 28周组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
| 表 4 两组患儿生长指标及住院期间主要疾病和相关诊疗措施的比较 |
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早产儿生后的营养支持不但影响近期结局，也影响远期健康。虽然积极的肠内喂养策略已推行多年，但国内ELBWI的肠内喂养情况仍不容乐观[1-2]。既往研究已表明，早产儿对肠内营养的耐受性依赖于胃肠道成熟度[12]。胎龄越小发生FI的风险越高[5]。然而国内外的喂养策略是依据出生体重分层后制定的[3-4]，不同胎龄ELBWI的肠内喂养耐受性有何差异，喂养策略应该做何调整有待进一步研究。
加拿大极低出生体重儿喂养指南[4]明确提出，除外先天性肠道畸形、可疑肠梗阻、腹部体格检查异常的患儿，其余均可在出生24 h内开始微量喂养[(10~15)mL/(kg·d)]。本研究中胎龄 < 28周组和胎龄≥28周组开奶时间和开奶量均基本符合该指南要求。该指南还指出，出生体重 < 1 000 g者，每日加奶速度为(15~20)mL/kg；喂养间隔时间2~3 h；目标是14 d达完全肠内喂养[(150~180)mL/(kg·d)]。然而国内早产儿肠内喂养的情况不理想。全美盈等[2]研究显示，2010~2014年北京协和医院收治的ELBWI达足量肠内喂养时间为(36.9±16.8)d。本研究中两组ELBWI达足量肠内喂养时间均短于全美盈等[2]报道，但本组病例达足量肠内喂养时间仍明显低于指南[4]要求，这可能与我院无母乳库，ELBWI母乳摄入少，剖宫产出生的患儿比例高，以及小于胎龄儿占比高有关[7, 13]。既往研究已表明，与顺产、母乳喂养的早产儿相比，剖宫产出生、配方奶喂养的早产儿肠道菌群多样性下降，有益菌定植延迟，容易发生FI和NEC[14-15]。与适于胎龄儿相比，小于胎龄儿肠道功能成熟度低，发生FI的风险更高[16]。本研究结果显示，胎龄≥28周组FI持续时间短、复发率低，达足量肠内喂养时间短于胎龄 < 28周组，提示胎龄较大的ELBWI喂养耐受性较好一些。
关于ELBWI的FI发病特点，国内外报道不多，且差异较大，这与FI无统一的诊断标准有关。本研究参照中国医师协会新生儿科医师分会循证专业委员会颁布的《早产儿喂养不耐受临床诊疗指南(2020)》[6]对FI进行诊断与相关分析。结果显示，早产儿FI多发生于生后2周内，这与既往研究结果类似[17-18]。本研究结果显示，胎龄 < 28周组FI持续时间长于胎龄≥28周组，胎龄 < 28周组生后1~2周出现FI的比例和FI复发率均高于胎龄≥28周组，这也是导致前者在生后21 d内奶量低于后者的重要原因之一，提示与适于胎龄ELBWI相比，较大胎龄ELBWI的FI对肠内喂养的影响程度较小。本研究中部分ELBWI发生FI在生后2周左右，其原因可能是对ELBWI喂养不积极，加奶缓慢，推迟了FI的出现。
近年来的研究发现，营养供应不足不仅会导致生长发育落后、EUGR发生率增加，还可能增加早产儿日后发生BPD的风险[19-20]。本研究结果显示，与胎龄≥28周组相比，胎龄 < 28周组的ELBWI住院时间长、体重增长速度慢、BPD发生率增加，与既往研究结果一致[19-20]。然而胎龄≥28周组ELBWI出院时EUGR的比例及出院体重Z评分≤-2的比例高于胎龄 < 28周组，其原因可能与前者小于胎龄儿占比较高有关。
机械通气、使用抗生素、患有PDA、使用布洛芬等是FI的高危因素[16, 21-22]。本研究中胎龄 < 28周组ELBWI生后2周内有创通气时间、输血次数、使用布洛芬和抗生素超过2周的比例均高于胎龄≥28周组，这是否是导致两组间肠内喂养差异的原因还有待进一步验证。
本研究为单中心研究，样本量不大。另外，本研究对喂养奶源的追溯不准确。这些是本研究的不足之处。在后续的研究中，将进一步细化相关项目，并积极予以更贴近指南的喂养方案进行肠内营养。
综上所述，本研究显示，与胎龄 < 28周的ELBWI相比，胎龄≥28周ELBWI的FI复发率低，喂养耐受性好，但EUGR发生率高，肠内喂养需要更加积极。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
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