近年来，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中的作用得到越来越多的关注，目前将MOG抗体阳性的一系列中枢神经系统脱髓鞘疾病均统一命名为MOG抗体病(又称MOG相关性脑脊髓炎，MOG谱系障碍等)。已有系列研究显示儿童急性脱髓鞘综合征中超过1/3患儿存在MOG抗体阳性^[1]，提示本病是儿童时期最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病之一；值得注意的是，此类患儿中高达28%~80%出现复发^[2-3]，并且多次复发可增加患者的长期致残率，因此减少复发对改善儿童中枢神经系统脱髓疾病的整体预后有重要意义。

目前预防儿童MOG抗体病复发的方案主要是基于成人水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的治疗经验^[4-6]。然而，研究显示MOG抗体病是一种临床特点、病理改变及发病机制都和NMOSD存在显著差异的独立疾病实体^[7-9]；并且，本病的儿童和成人患者的发病率和典型临床表现均存在明显差异^[10]。因此，亟需提供更多的儿童MOG抗体病临床研究数据，进一步探讨本病的复发预警因素及有效的预防方案，这是改善预后的关键。目前，国内有数个中心对儿童MOG抗体病复发患者的临床表现、实验室检查结果进行了研究^[11-13]，但多数以描述性分析为主，仅个别单中心探讨了患儿复发的症状学预警因素，指出惊厥发作可能提示复发^[12]，但是患者的人群特征、抗体水平及急性期治疗情况是否和复发有关，仍有待进一步探讨；此外，虽然总体上复发患儿予预防性免疫治疗效果好^[11]，但有关不同免疫治疗方案预防效果的报道十分罕见，仅有数个单中心的小样本研究^[13-14]通过分析不同免疫方案治疗前、治疗中的年复发率(annualized relapse rate，ARR)后，提出以利妥昔单抗(rituximab，RTX)为代表的免疫治疗对预防复发有效，但鉴于不同中心在方案选择上具有自己的偏好，因此对有效预防方案的评估仍需更多的数据支持。因此，本研究回顾性分析了我院收治的41例儿童MOG抗体病患者的临床表现及治疗反应，以期探讨本病儿童患者的临床特点、复发人群特征、复发预警因素和不同方案预防复发的效果。

回顾性分析2014年12月至2020年9月于中南大学湘雅医院小儿神经专科住院治疗的41例MOG抗体病患儿的临床资料。纳入标准：(1)首次发作年龄≤14岁；(2)有临床表现并且采用细胞转染色免疫荧光法(cell-based fluorescent immunostaining assay，CBA)检测到血清MOG抗体阳性，确诊MOG抗体病的患儿；(3)资料完整者。临床表型诊断依据：急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)及视神经炎(optic neuritis，ON)诊断标准参考2013年版国际儿童多发性硬化研究小组的修订标准^[15]；横断性脊髓炎(transverse myelitis，TM)及NMOSD诊断标准参考2015年版NMOSD国际共识^[16]；皮质脑炎、自身免疫性脑炎重叠综合征诊断参考2020年欧盟小儿MOG联盟共识^[1]。本研究由中南大学湘雅医院伦理委员会批准(伦审第202105094号)。

回顾性收集患儿临床资料，包括患儿的一般情况、临床表现、辅助检查、治疗情况、复发情况等。随访：通过门诊及电话随访，末次随访日期为2021年2月14日，中位随访时间33.5(22.0，52.6)个月。

临床复发定义：距前次发作 > 1个月，出现新的神经系统症状和/或体征且在没有其他原因的情况下持续 > 24 h，同时影像学出现相应改变^[17]。已有报道MOG抗体病可出现无症状影像学改变^[18]，本研究中，部分患儿随访过程中无症状，但出现影像学上病灶增加，因此，本研究中定义了“影像复发”：既往影像学异常已明确好转后，随访时影像学发现新发病灶或原有病灶范围扩大，同时患儿没有任何临床症状及体征。影像报告由我院放射科发布，并由我院小儿神经专科高年资主治及以上医生阅片复核。回顾性研究中ARR=每组患儿总复发次数(次)/每组患儿从发病至末次随访的总观察时间(年)，治疗前ARR=起病至此次预防治疗前复发次数(次)/起病至接受此次预防治疗的间隔时间(年)，治疗中ARR=采用某种预防方案治疗过程中复发次数(次)/某种预防方案维持时间(年)^[17]；执行≥6个月的预防方案方能纳入数据的统计。

根据患儿是否复发分为2组：复发组、单相病程组，其中有临床复发和/或影像学复发的患儿为复发组，至末次随访未有复发的患儿为单相病程组。复发患儿根据是否采用预防治疗分为预防治疗组及未预防治疗组。

采用SPSS 26.0统计软件进行数据处理。正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较用两样本t检验；非正态分布计量资料以中位数(四分位数间距)[M(P₂₅，P₇₅)]表示，两组独立样本间比较用Mann-Whitney U检验，两组配对样本间比较用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用例数、百分率或构成比(%)表示，组间比较用χ²检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

41例MOG抗体病患儿中，男17例，女24例；中位起病年龄为6.8(4.7，9.0)岁。首发临床表现以ADEM最常见(23/41，56%)，但低龄儿童组(≤3岁)最常见首发表现为不能分类的脑脱髓鞘疾病(75%，3/4)。首次发作时单一部位受累(66%，27/41)较多个部位同时受累(34%，14/41)常见；脑为最常见的单一受累部位(89%，24/27)，多部位受累时最常同时累及脑和视神经(7/14，50%)(图 1)。

图 1 41例儿童MOG抗体病首发临床表现 图A为41例患儿首发临床表现分类，显示首发临床表现中ADEM最常见；图B为41例患儿首发时受累部位分布，显示单一部位受累较多部位受累常见。[ADEM]急性播散性脑脊髓炎；[NMOSD]视神经脊髓炎谱系疾病；[ON]视神经炎；[TM]横断性脊髓炎。

54%(22/41)患儿出现复发，共57例次复发事件。复发时最常见临床表现为ON，占30%(17/57)(图 2A)。除了临床复发，还有无症状影像学复发共9例次，占复发事件的16%；无症状影像学复发最常受累部位为皮质及近皮质白质(图 2B)。影像学首次复发在起病7.9(4.0，20.6)个月后，比临床首次复发时间[15.8(4.5，39.8)个月]早，但差异无统计学意义(Z=-0.775，P=0.438)。

图 2 41例儿童MOG抗体病复发表现 图A为57例次复发事件构成比，显示复发时以ON最为常见；图B为9例次影像复发受累部位分布，显示影像学复发最常受累部位为皮质及近皮质白质。[ADEM]急性播散性脑脊髓炎；[NMOSD]视神经脊髓炎谱系疾病；[ON]视神经炎。

复发组急性期皮质激素疗程不足3个月的人数比例高于单相病程组(P < 0.05)，而两组起病年龄、性别、多部位受累、合并N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗体阳性、早期MOG抗体滴度水平等方面差异无统计学意义(P > 0.05)(表 1)。

表 1 Table 1

表 1 复发组和单相病程组临床资料比较

表 1 复发组和单相病程组临床资料比较 项目 单相病程组(n=19) 复发组(n=22) t/χ2值 P值 起病年龄(x±s, 岁) 6.0±3.0 7.5±2.8 -1.703 0.096 男性[例(%)] 8(42) 9(41) 0.006 0.938 首发受累部位[例(%)]   单一部位 12(63) 15(68) 0.114 0.735   联合部位 7(37) 7(32) NMDAR抗体阳性[例(%)] 2(11) 5(23) - 0.419 MOG抗体滴度≥1∶100 [例(%)] 7(37) 6(27) 0.431 0.511 急性期皮质激素疗程 < 3个月[例(%)] 6(32) 14(64) 4.193 0.041 注：[NMDAR]N-甲基-D-天冬氨酸受体；[MOG]髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。

22例复发患儿中，预防治疗组17例，未预防治疗组5例，两组ARR分别为0.55(0.28，0.78)次/年和0.34(0.27，0.90)次/年(Z=-1.887，P=0.059)。其中，预防治疗组共使用了32例次预防复发的治疗，其中8例使用单一预防复发方案，6例使用2种预防复发方案，3例使用≥3种预防复发方案。22例复发患儿的预防复发方案包括RTX(16例次)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)(7例次)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)(4例次)、序贯静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)(3例次)、环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)(1例次)、环孢素(cyclosporin，CsA)(1例次)。CTX及CsA方案因仅各使用1例次未纳入ARR计算及统计分析；还有2次AZA和1次MMF方案因使用时间不足6个月，未纳入ARR计算及统计。

RTX、AZA、MMF、序贯IVIG治疗后ARR均有下降，但仅有采用RTX、AZA方案治疗前及治疗中ARR的差异存在统计学意义(P=0.011)，见表 2。

表 2 Table 2

表 2 各种预防复发方案治疗前和治疗中ARR比较

表 2 各种预防复发方案治疗前和治疗中ARR比较  [M(P25，P75)，次/年] 方案 例次 治疗前ARR 治疗中ARR Z值 P值 RTX 16 1.15(0.54, 2.05) 0(0, 0) -2.844 0.004 序贯IVIG 3 2.65(1.21, 3.43) 0(0, 3.33) -1.604 0.109 AZA 5 2.65(0.85, 3.92) 0.47(0.10, 1.85) -2.023 0.043 MMF 3 1.14(0.36, 3.45) 0.32(0, 1.82) -1.604 0.109 注：[RTX]利妥昔单抗；[IVIG]静脉注射用免疫球蛋白；[AZA]硫唑嘌呤；[MMF]吗替麦考酚酯；[ARR]年复发率。

早期报道的儿童MOG抗体病中，90%以上表现为ADEM、ON、TM和NMOSD等经典中枢神经系统脱髓鞘综合征^[1]。近年来，随着人们对MOG抗体病的临床、病理及发病机制认识水平不断加深，本病的临床表型谱也在不断扩大，脑炎型、脑白质营养不良型等特殊表型的报道不断增加。本研究纳入41例MOG抗体病患儿，发现ADEM为最常见的首发表现，这与国内外已有报道一致^{[1, 19]}，但本研究中高达29%患儿首发表现不符合经典中枢神经系统脱髓鞘综合征的诊断，高于国内外的早期报道^{[13, 19]}，这可能和以下原因相关：其一，本研究采用了CBA检测方法，从而提高了不典型患儿的检出率；其二，随着医务工作者对本病认识水平提高，在不明原因脑炎、脑白质病变患儿中加强了MOG抗体检测力度。本研究中非经典型表现主要为3类：不能分类的脑脱髓鞘疾病、自身免疫性脑炎重叠综合征和皮质脑炎。其中，不能分类的脑脱髓鞘疾病(即影像学符合ADEM但无脑病表现)占17%，是第二常见的首发表现，起病中位年龄为3.6岁，早于经典ADEM表型的患儿(7.0岁)，提示幼儿及低龄儿童出现脑白质脱髓鞘样改变时需注意筛查MOG抗体。此外，本研究中高达59%(24/41)患儿首次表现为单一脑部受累，临床表现异质性强，值得注意的是，其中2例皮质脑炎患儿，首发症状均为反复发热、头痛、嗜睡、抽搐，脑脊液白细胞增高，但病初头部MRI均正常，在起病2周以后复查头部MRI才发现皮质病变。以上提示，如出现长期发热、嗜睡、脑脊液白细胞增高，考虑颅内感染但病原学依据不足时，需注意及时复查头部影像学、完善MOG抗体筛查，避免漏诊儿童MOG抗体病。

早期报道中MOG抗体病多为单相性病程，即使复发也预后良好^[3]；但近期研究显示，复发患者可遗留视觉缺陷、认知障碍、运动障碍及癫痫发作等长期后遗症^{[5, 20]}，因此，如何识别患儿的复发风险、开展有效的预防复发治疗是当前临床医生关注的热点问题。但目前关于儿童MOG抗体病复发因素分析的大样本、长时间随访的报道较少。本研究显示，超过半数的患儿复发，复发时最常见临床表现为ON，但部分患儿视力下降比较隐匿，提示儿童MOG抗体病随访过程中需关注视神经受累情况，可结合视听诱发电位、眼底检查、视野图等检查方法进行仔细评估。本研究中无症状影像学复发并不少见，共出现了9例次影像学复发，均有颅内受累，以皮质及近皮质白质为主要部位；影像学复发距首次起病时间为7.9个月，和临床复发时间相比更早；提示即使无任何临床表现，仍需在定期随访过程中复查头部MRI，以便早期识别复发。此外，本研究发现急性期皮质激素治疗时间不足3个月的患儿比例是单相病程组的2倍，提示急性期足疗程激素治疗可能降低复发风险。

目前国内外预防MOG抗体病复发的疗法主要借鉴于AQP4阳性的NMOSD成人患者的治疗经验，并且不同研究中心有自己的药物选择偏好，存在较大的治疗差异，有关不同免疫治疗方案对儿童MOG抗体病ARR影响的报道极为少见。近年国内有单中心研究评估了包括RTX、AZA和MMF在内的预防复发方案的效果，结果显示以上方案均能降低ARR^[13]，但仍需更多数据支持。本研究通过比较RTX、AZA、MMF和序贯IVIG方案的治疗前、治疗中ARR，发现RTX和AZA的效果较好；其余2种方案虽然治疗中ARR和治疗前ARR相比有下降，但差异尚无统计学意义；此外，本研究中还有使用CTX、CsA作为维持治疗方案，两者在同一个病例中先后各使用1例次，因使用次数少，未纳入分析；后续需扩大样本量进一步研究。

综上所述，本研究发现儿童MOG抗体病最常累及脑，首发表现主要是ADEM，但低年龄儿童(≤3岁)以不能分类的脑脱髓鞘疾病起病更常见；超过半数的患儿出现复发，多数复发患儿急性期皮质激素疗程不足3个月；复发时最常见表现为ON，RTX和AZA治疗可能减少复发。但是，本研究为单中心、回顾性研究，存在混杂因素多、样本量偏小等局限性，尚需后续进行前瞻性、大样本、多中心研究进一步确认。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。