2021, Vol. 23
长链多不饱和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids，LCPUFAs)又称多烯酸，是指不饱和碳双键数≥3个，且碳链长度≥20的多不饱和脂肪酸，其中具有重要生理功能的LCPUFAs主要有二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十碳四烯酸(arachidonic acid，ARA)，是胎儿生长发育过程中及出生后必需的脂肪酸，机体不能合成。有研究报道，在孕期、哺乳期和新生儿早期给以富含LCPUFAs的补充剂，可以调节婴儿免疫系统，促进视网膜和大脑发育，并预防新生儿疾病的发生。本文将LCPUFAs对新生儿的影响研究进展作一综述。
1 脂肪酸的分类脂类是人体必需的七大营养素之一，脂肪由甘油分子与脂肪酸分子结合形成。根据不饱和碳双键数，脂肪酸可分为不含碳双键的饱和脂肪酸、含1个碳双键的单不饱和脂肪酸和含2个及以上碳双键的多不饱和脂肪酸，其中多不饱和脂肪酸除了为人体提供能量和必需脂肪酸外，还具有多种生理功能，如免疫调节、神经保护、预防癌症和软化心脑血管等。根据碳链长短，脂肪酸又可分为：短链脂肪酸，其碳链上碳原子数量小于6；中链脂肪酸，其碳链上碳原子数量为6~12；长链脂肪酸，其碳链上碳原子数量大于12。根据第一个不饱和碳双键出现在碳链甲基端的位置不同(第3、6、9位)，长链脂肪酸还可分为n-3、n-6、n-9系列，n-3系列以鱼油为代表，包括α-亚麻酸、EPA、DHA，n-6系列以植物油中所含的亚油酸(linoleic acid，LA)为代表，包括γ-亚麻酸和ARA，n-9系列以橄榄油所含的油酸为代表。n-3和n-6系列属于LCPUFAs，其中研究最多的是EPA、DHA和ARA。
脂肪酸有口服及静脉补充剂，两种制剂均有临床应用研究报道。口服制剂如DHA胶囊、含n-3 LCPUFAs的配方奶粉等；静脉制剂有大豆油脂肪乳剂(n-6∶n-3=7∶1)、中长链脂肪乳剂(n-6∶n-3=7∶1)、橄榄油脂肪乳剂(n-6∶n-3=9∶1)、鱼油脂肪乳剂(n-6∶n-3=1∶8)、含鱼油的混合脂肪乳剂(soybean oil-medium chain triglycerides-olive oil-fish oil，SMOF)(n-6∶n-3=2.5∶1)等。
2 LCPUFAs的生理功能 2.1 促进视网膜和大脑发育脂肪酸是所有细胞膜磷脂双层的结构成分，其中大脑是人体含脂质最丰富的器官，脂质占大脑干重的60%，其中40%是LCPUFAs，它们对视觉和大脑发育至关重要。DHA和ARA是大脑和视网膜中主要的LCPUFAs，DHA、ARA和EPA及其衍生物参与脑细胞的形成和发育，促进神经蛋白合成及神经细胞生长，对神经细胞轴突的延伸和新突触的形成有重要作用，并参与大脑思维和记忆形成过程[1]。含有视紫红质的视网膜细胞膜中DHA含量占脂质的50%~70%，DHA主要聚集在蛋白质视紫红质周围的磷脂中，促进光感受器分化，当接收到信号时，视紫红质会发生构象变化，从而启动信号转导级联反应[2]。
2.2 对炎症免疫的调节作用DHA、ARA和EPA可以在细胞受到刺激时释放，随之进入环氧合酶(cyclooxygenases，COX)、脂氧合酶(lipoxygenase，LOX)或细胞色素P450途径产生具有生物活性的脂质介质[3]。其中n-6 LCPUFAs通常被转化为促炎二十烷类化合物，如ARA通过COX途径产生前列腺素2(prostaglandin E2，PGE2)，通过5-LOX途径产生白三烯4[4]。PGE2会抑制树突状细胞与Th1细胞和细胞毒性T细胞与自然杀伤细胞的相互作用[5]，还直接参与炎症反应，具有促炎作用，如引起发热和疼痛，增强血管通透性，使中性粒细胞和巨噬细胞进入感染或炎症部位，在抵御病原体侵入时，PGE2的这些作用被认为是有害的。而n-3 LCPUFAs通常被转化为抗炎二十烷类化合物，EPA和DHA通过COX和LOX途径产生“专门化的促消解介体”(specialized proresolving mediators，SPMs)，包括溶血素、神经保护素和树脂素，它们能消解持续的炎症，SPMs能增强免疫功能，包括吞噬细菌和细胞碎片，促进炎症的消退，协助宿主防御，减轻炎症病理效应[6-7]。另外EPA竞争性地通过COX1/2抑制ARA产生PGE2，并产生PGE3，从而显示出抗炎作用[4, 8]。一般认为n-6与n-3 LCPUFAs在免疫调节中的最佳比例是1~4∶1，过高的比例对机体是有害的。美国肠外和肠内营养学会营养工作组观点认为，大豆油是促炎性的，橄榄油具有免疫中性，而鱼油具有抗炎作用[9]。
2.3 抗肿瘤作用n-3 LCPUFAs已被证明能提高乳腺癌常规化疗的疗效[10]，EPA和DHA可能有助于减少药物引起的副作用，增加癌细胞对化疗的敏感性[11]。Goupille等[12]的研究发现，与对照组相比，以添加n-3 LCPUFAs饲料喂养的大鼠肿瘤中血管生成特异性基因表观调节蛋白和双调节蛋白的转录水平分别降低了约4.5倍和2倍，证实了n-3 LCPUFAs通过诱导抗血管生成作用于肿瘤微环境。
2.4 影响凝血功能和调节血脂DHA通过增加胆固醇的排泄，抑制内源性胆固醇合成，降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白，增加高密度脂蛋白，改变脂蛋白中脂肪酸的组成，增加其流动性，从而稳定动脉粥样硬化斑块；DHA还通过抑制单核细胞产生血小板活化因子，从而降低血三酰甘油水平，改善心律失常，调节血小板和凝血功能。
3 LCPUFAs对新生儿的影响 3.1 LCPUFAs对生长发育和神经认知功能的影响在整个妊娠过程中，LCPUFAs在胎盘多种脂肪酸转运蛋白的作用下选择性地从母体主动转运给胎儿[13]，胎儿体内累积率大小为LA > ARA > DHA，ARA累积率是DHA的两倍以上，在胎龄35~40周时达到高峰，即每日累积LA 342 mg、ARA 95 mg、DHA 42 mg，到足月，达到LA 21 g、ARA 7.5 g、DHA 3 g。LA、ARA和DHA广泛分布于脂肪组织、脑部、骨骼肌和皮肤中[14]。胎儿血液中的ARA水平是母亲的2倍，DHA大约在胎龄30周之后才接近母体水平，33周开始超过母体水平[15]，然后随着大脑的快速发育而增加。
Bernard等[16]评估985名母亲妊娠26~28周时血浆LCPUFAs水平，包括LA和DHA的含量与胎儿生长的关系，发现LA和DHA含量与新生儿身长呈正相关，提示妊娠期血浆LCPUFAs缺乏可能会影响后代的生长发育。但也有研究显示，高DHA组和标准DHA组相比较，新生儿在体重、身长等生长发育方面没有明显差异[17]。有研究发现，围产期补充鱼油有利于4月龄婴儿神经认知功能的发育[17]，提高婴儿组织中的DHA水平，可改善神经和视觉发育，对远期认知和协调能力有改善作用[18-19]。但也有研究持不同的观点，Andrew等[20]设计的一项随机双盲试验，将62例患脑损伤的新生儿随机分为两组，在常规喂养下，试验组额外添加含DHA、ARA和EPA的补充剂2年，24个月时进行Bayley-Ⅲ评分，试验组较对照组没有表现出显著的神经发育优势(87.7 vs 81.6，95%CI：0.2~18.2，P=0.13)。由于研究结果的不一致，尚不能得出补充LCPUFAs对婴儿的生长发育和神经认知功能有促进作用。
3.2 LCPUFAs在新生儿疾病中的应用早产儿常见的疾病如支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、脑室周围-脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)/脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)、晚发型败血症(late-onset septicemia，LOS)和肠外营养相关性胆汁淤积(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC)等，均与炎症反应及氧化应激有关。如前所述，n-6 LCPUFAs与促炎作用有关，而n-3 LCPUFAs与抗炎作用有关。有研究表明，早产儿补充含ARA∶DHA为2∶1的脂肪乳剂，发现n-6途径的脂肪酸前体减少了，早产儿的炎症反应和氧化应激减轻了[21]，从而降低BPD、ROP、NEC、IVH/PVL、LOS和PNAC的发生率和严重程度。
3.2.1 BPD早期研究发现，静脉输注大豆油脂肪乳剂引起肺内分流增加，FaO2/FiO2比值降低，肺动脉压力和血管阻力增加[22]。一项回顾性队列研究，评估胎龄小于30周的早产儿血清脂肪酸水平对新生儿疾病发生的影响，发现DHA摩尔质量每下降1%，BPD发生率增加2.5倍[23]。Hsiao等[24]一项随机双盲对照试验，将60例呼吸机支持的极低出生体重儿随机分为两组，分别静脉给予SMOF(干预组，n=30)和大豆油脂肪乳剂(对照组，n=30)7 d，试验后第8天，干预组血清和支气管肺泡灌洗液中IL-1β和IL-6水平均显著低于对照组(P < 0.05)，BPD发生率显著降低(13.3% vs 36.7%，OR=0.36，95%CI：0.21~0.86，P=0.04)，呼吸机支持时间和用氧时间显著缩短(P < 0.05)。国内一项随机对照试验[25]，将106例胎龄≤32周的早产儿随机分为试验组(n=52)和对照组(n=54)，在第一次肠内喂养后，试验组每日口服60 mg DHA，对照组提供同等剂量饮用水，至纠正胎龄36周或治愈出院时，发现试验组BPD、NEC及LOS的发生率、住院时间、总机械通气及氧疗时间均少于对照组(P < 0.05)，但两组病死率差异无统计学意义(P > 0.05)。
但也有研究得出不同结论，Collins等[26]一项随机对照试验，将1 273名胎龄≤29周的早产儿在首次肠内喂养后3 d内随机分为两组，试验组每日接受60 mg DHA肠内补充剂，对照组接受不含DHA的大豆油乳剂，至纠正胎龄36周时，1 205名早产儿存活，试验组592例中有291例(49.1%)发生BPD，对照组613例中有269例(43.9%)发生BPD(RR=1.13，95%CI：1.02~1.25，P=0.02)，试验组轻度BPD的发生率显著高于对照组(RR=0.76，95%CI：0.58~0.99，P=0.04)，但中度BPD(RR=1.35，95%CI：0.95~1.92，P=0.1)及重度BPD发生率(RR=1.07，95%CI：0.93~1.22，P=0.36)两组无显著性差异。因此认为在29周前出生的早产儿中，肠内补充DHA并不能降低BPD的发生率，反而会导致BPD发生风险增高。Wang等[27]的一项Meta分析纳入14个随机对照试验，包括3 531名早产儿，发现补充n-3 LCPUFAs对早产儿BPD发生率无显著影响(RR=0.99，95%CI：0.84~1.18，P=0.93)，根据胎龄、出生体重、DHA剂量和干预时间分层的亚组分析也没有显著影响。综上，由于不同研究之间循证医学证据的矛盾，尚不能得出补充LCPUFAs预防BPD有效的结论。
3.2.2 ROPLCPUFAs是影响视网膜健康的关键因子，其中DHA和ARA是视神经和视网膜的主要脂肪酸。瑞典一项研究以血清n-3、n-6 LCPUFAs水平评估ROP发生风险，结果表明ROP患儿生后第1个月血清ARA较无ROP患儿低(34.05 mol% vs 37.15 mol%，P < 0.05)；且重度ROP患儿在纠正胎龄32周时ARA水平显著低于无ROP患儿(7.06 mol% vs 8.74 mol%，P < 0.001)[28]，这表明血清中低ARA水平可能与ROP的发生有关。Hellström等[29]进行了一项多中心随机对照试验，将206例胎龄 < 28周的新生儿随机分为两组，对照组(105例)和干预组(101例)，均行常规肠内和肠外营养支持，干预组在生后3 d内开始每日补充含ARA(100 mg/kg)和DHA(50 mg/kg)的肠内补充剂，直至纠正胎龄40周，干预组3期ROP发生率显著低于对照组(15.8% vs 33.3%，RR=0.50，95%CI：0.28~0.91，P=0.02)。Vayalthrikkovil等[30]的Meta分析纳入6项研究，显示补充含鱼油的脂肪乳剂可以减少早产儿重度ROP需要激光治疗的需求。但另外一项随机对照研究没有显示补充含鱼油脂肪乳剂对ROP有任何益处[31]。综上，早产儿补充LCPUFAs似乎是一项很有前途的预防和治疗ROP的方法，但缺乏多中心随机双盲临床试验及更有力的循证医学证据。
3.2.3 NECNEC是严重的小肠结肠坏死性炎症疾病，可致肠衰竭或死亡。动物研究表明，在缺乏LCPUFAs及n-6与n-3 LCPUFAs比例不当时，大鼠肠道发育落后，肠道固有免疫降低[32]。一项评价LCPUFAs在大鼠炎症性肠病模型中作用的研究表明，LCPUFAs通过阻断肠道炎症和坏死相关的多个途径，使肠道疾病的发病率和严重程度降低[33]。Gobbetti等[34]的研究表明，3周龄小鼠补充n-6 LCPUFAs强化饲料9周后，肠道损伤和炎症反应减轻，这一作用是通过增加脂氧素A4水平介导的，提示脂氧素A4在缺血/灌注引起的肠道损伤中具有抗炎作用。一项随机对照试验表明，与对照组相比，喂养添加DHA配方粉的早产儿NEC发生率降低[24]。总之，n-3和n-6 LCPUFAs比例的平衡在调节肠道病理生理和炎症过程中起着至关重要的作用，但对于保护肠道和预防NEC的效果还有待于进一步研究。
3.2.4 LOS由于早产儿免疫系统发育不成熟，先天性免疫屏障较弱，故易发生LOS，这些早产儿表现出持续严重的全身炎症反应，促炎细胞因子升高。研究表明，极低出生体重儿发生败血症时，血浆ARA和DHA水平较低[35]，提示LCPUFAs的缺乏可能导致炎症免疫反应失调。在严重LOS和急性肺损伤患者中，鱼油中的脂肪酸可以减轻最初的损伤性高炎症反应状态[36]，从而减轻LOS的全身炎症反应。我国一项随机试验证实了这一理论，与对照组相比，每日口服60 mg DHA的早产儿LOS的发生率显著降低(9.6% vs 25.9%，χ2=4.790，P=0.029)[25]。
3.2.5 IVH和PVL早产儿最常见的脑损伤是IVH和PVL，严重脑损伤被定义为≥3级IVH或囊性PVL。LCPUFAs，特别是DHA和ARA，是大脑发育所必需的，DHA也是神经保护素的底物，可抑制人神经胶质细胞中促炎细胞因子的产生。研究表明，IVH患儿较无IVH患儿血浆ARA水平(9.01 mol% vs 9.55 mol%，P < 0.05)显著降低[35]，这表明低LCPUFAs水平可能与脑损伤有关。Suganuma等[37]在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤模型中，用DHA强化饲料喂养孕鼠14 d，结果发现DHA组新生大鼠脑组织中DHA占总脂肪酸的比例及n-3 LCPUFAs含量显著增加(P < 0.05)，且死亡的神经细胞数及氧化损伤细胞数明显减少(P < 0.05)，这表明孕鼠补充DHA可减少新生大鼠缺氧缺血性脑损伤模型中神经元的氧化损伤和凋亡。但多数临床研究并没有显示LCPUFAs在脑损伤方面的优势[38-39]。LCPUFAs在早产儿脑损伤中的作用机制还有待于进一步研究证实。
3.2.6 PNACPNAC以肝内胆汁淤积和肝纤维化为特征，严重者可导致肝功能衰竭。最早使用的大豆油脂肪乳剂富含n-6 LCPUFAs，如前所述n-6 LCPUFAs会产生一系列促炎物质，可导致肝巨噬细胞(Kupffer细胞)的过度激活，增加肝细胞凋亡及脂肪变性的风险，是促进肝细胞炎症反应而导致PNAC发生的重要原因之一，同时大豆油中植物甾醇含量高，会抑制胆汁酸和胆汁的分泌，与胆汁淤积有关[40]。而SMOF，富含n-3 LCPUFAs，主要是DHA和EPA，n-6∶n-3 LCPUFAs比值约为2.5∶1，植物甾醇含量少，且含有200 mg/L的抗氧化剂α生育酚。Yildizdas等[39]一项随机对照试验表明，与大豆油脂肪乳剂相比，使用SMOF的早产儿胆汁淤积发生率显著降低(0% vs 18.2%，P=0.011)。Uberos等[41]的观察性研究发现，在使用大豆油脂肪乳剂发生胆汁淤积后，改用SMOF，胆汁淤积减轻，但差异无统计学意义(19.1% vs 27.3%，OR=0.27，95%CI：0.07~1.05，P=0.05)，表明SMOF可能可以逆转胆汁淤积，有待进一步大样本量研究。综上，富含n-3 LCPUFAs的SMOF用于预防和逆转PNAC前景看好。
4 小结LCPUFAs是人类正常生长和身体健康所必需的营养素，在视网膜及中枢神经系统发育、免疫调节、抗肿瘤和调节血脂等方面都起着重要作用，n-3 LCPUFAs具有抗炎的效果，而n-6 LCPUFAs有促炎的作用，两者比例的平衡至关重要。在新生儿领域主要应用于BPD、ROP、NEC、LOS、IVH/PVL和PNAC等疾病的预防和对远期神经认知功能的影响，在某些方面显示出良好的应用前景。然而，有关补充LCPUFAs的干预效果，还有待于高水平多中心随机双盲的临床研究进一步证实。
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