2018, Vol. 20
2. 中国科学院大学深圳医院新生儿科, 广东 深圳 518000
新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）是新生儿早期最常见的呼吸系统疾病之一，也是导致新生儿早期死亡的重要原因，是因肺表面活性物质（PS）缺乏所致，以早产儿多见[1]。近年来随着产前激素的使用、PS的应用及呼吸支持技术的不断完善，NRDS的治愈率得到了大大的提高[2-3]。但随着围产医学的不断进展，新生儿出生胎龄及出生体重趋于小胎龄、低体重，对新生儿呼吸支持技术提出了更高的要求，同时导致支气管肺发育不良（BPD）等多种并发症的发生率升高[4]。目前NRDS常用的呼吸支持包括有创及无创两类模式，其中无创呼吸支持模式以经鼻间歇指令通气（NIPPV）及经鼻持续正压通气（nCPAP）常见[5]，现也有将经鼻高流量氧疗（high-flow nasal cannulae, HFNC）用于治疗NRDS，结果显示与nCPAP相比，两者的有效性和并发症情况类似，但在NRDS拔管后撤机过渡的应用中HFNC更有优势[2]。有创呼吸支持技术包括高频通气模式和常频通气模式，有学者将两者对NRDS治疗的有效性及安全性进行Meta分析，显示两者的有效率及并发症无明显差异[3]。有学者将无创高频通气（noninvasive high-frequency ventilation, nHFV）应用于治疗NRDS及有创呼吸支持后的撤机过渡，研究结果显示nHFV能有效治疗NRDS并缩短有创呼吸支持后的撤机时间[6-10]。本研究系统分析nHFV和nCPAP在NRDS治疗及有创呼吸支持后的撤机过渡中的有效性及安全性，为临床治疗NRDS提供更好的呼吸支持方案。
1 资料与方法 1.1 纳入标准（1）研究类型：国内外公开发表的随机临床对照试验（RCT），不限国家及地区，限定语种为中文和英文。
（2）研究对象：①生后0~28 d的新生儿；②诊断为NRDS；③生后使用无创呼吸机支持或生后因NRDS使用有创呼吸机支持，达撤机标准后予无创呼吸机模式支持。
1.2 排除标准（1）无明确诊断标准的文献；（2）研究对象合并先天性畸形（如先天性膈疝、先天性肺部畸形、除卵圆孔未闭和动脉导管未闭的先天性心脏病）或感染性休克的文献；（3）预防性研究、回顾性研究及个案报道；（4）结局指标不明确、不能提供有效的可供参考的数据的文献；（5）重复发表的文献。
1.3 干预措施（1）试验组及对照组均予常规治疗及护理，试验组使用nHFV模式予呼吸支持，对照组使用nCPAP呼吸支持。
（2）参数的调节：① nHFV组：频率6~12 Hz，振幅6~10级（以达到胸腔震动为基础），平均气道压（MAP）5~10 cm H2O，吸入氧浓度（FiO2）30%~60%，经皮血氧饱和度（SpO2）0.88~0.93。根据血气分析结果及病情调整参数。② nCPAP组：呼气末正压（PEEP）5~10 cm H2O，FiO2同nHFV组。根据血气分析结果及病情调整参数。
（3）撤机标准：① nHFV组：频率≤8 Hz，振幅≤6级，MAP≤5 cm H2O，FiO2≤30%，呼吸状态稳定、胸部X线片明显好转，血气分析检测示pH 7.25~7.45，PaO2 60~80 mm Hg，PaCO2 35~55 mm Hg。② nCPAP组：PEEP≤3 cm H2O，FiO2≤30%，呼吸状态稳定、胸部X线片明显好转，血气分析结果同nHFV组[6-10]。
（4）治疗成功和拔管成功判断标准：对于使用无创呼吸机初始治疗者，7 d内无需气管插管机械通气视为治疗成功；对于初始使用气管插管机械通气者，撤机拔管后予无创呼吸机模式支持，3 d后无需二次插管视为有创呼吸机拔管成功。
1.4 结局指标（1）无创呼吸机治疗成功率或有创呼吸机拔管成功率；（2）无创呼吸机治疗时间；（3）并发症的发生率：如脑室内出血（IVH）、脑室周围白质软化（PVL）、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、气胸、早产儿视网膜病（ROP）、支气管肺发育不良（BPD）等。
1.5 文献检索由本文的两位作者分别独立在PubMed、Cochrane图书馆、EMBase（Ovid）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库、万方数据库和中文科技期刊数据库进行检索，检索时限为数据库建立至2018年6月20日。中文检索词为：“无创高频通气”“鼻塞式高频通气”“无创持续正压通气”“经鼻间歇指令通气”“经鼻高流量通气”“新生儿呼吸窘迫综合征”“新生儿”；英文检索词为：“noninvasive high-frequency ventilation”“nasal high-frequency ventilation”“noninvasive continuous positive airway pressure”“nasal intermittent ”。两位作者分别独立对搜索的文献进行筛选，筛选流程及结果见图 1。有争议的文献通过第三位作者进行评定是否纳入。
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图 1 文献筛选流程图 |
制定数据提取表，包括患儿的一般临床资料（胎龄、出生体重、性别、产前激素使用）、干预措施、结局指标。由本文的两位作者分别独立对纳入的研究进行资料提取，汇总时对有争议的项目请第三位作者进行评定。
采用改良Jadad量表对纳入的研究进行质量等级评分[11]。改良Jadad量表共有8个评分项目对随机对照研究进行质量评分，分别为：是否为随机试验；随机方法是否合适；是否为双盲；盲法是否合适；对于失访及退出是否描述；是否有明确的纳入及排除标准；是否描述不良反应的种类及方式；是否使用统计学方法进行描述。最低分数0分，最高8分，由本文两位作者独立完成并进行最终汇总。0~3分为低质量文献，4~8分为高质量文献[11]。
1.7 统计学分析根据Meta分析报告质量指南[12-13]，采用RevMan 5.3软件进行异质性检验，当P > 0.10时认为异质性检验没有统计学意义，联合I2对各研究间异质性大小进行评价。当I2 < 50%时认为各研究间的效应量是同质的[14-15]。当结果P≤0.10时判定各研究间存在统计学异质性，则对各研究进行敏感性分析。同样使用RevMan 5.3软件进行Meta分析，P < 0.05时认为结果具有统计学意义。如果各研究间无统计学异质性（P > 0.10，I2 < 50%），采用固定效应模型分析；反之，采用随机效应模型分析。二分类变量采用比值比（RR）及其95%置信区间（CI）表示；连续性变量采用标准化均数差（MD）及其95%CI表示。
2 结果 2.1 纳入研究基本信息初步检索共获得文献1 523篇。最终共筛出4篇文献纳入研究，合计218例患儿。其中1篇来自加拿大，3篇来自中国。该4篇文献的研究时间为2013年7月至2017年4月。纳入研究的基本信息见表 1。对纳入Meta分析的各研究进行改良Jadad量表评分，结果显示所纳入的4项研究均为高质量研究（评分≥4分）。
| 表 1 纳入研究的基本信息 |
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纳入的4篇研究共纳入218例患儿，其中nHFV组101例，nCPAP组117例。nHFV组101例患儿中，治疗成功/拔管成功者共80例（79.2%）；nCPAP组117例患儿中，治疗成功/拔管成功者53例（45.3%）。Meta分析显示各研究资料之间具有同质性（χ2=0.07，P=1.00，I2=0%）。合并效应量采用固定效应模型进行统计分析，结果显示，与nCPAP组相比，nHFV组治疗成功/拔管成功率更高（RR=1.73，95%CI：1.39~2.15，P < 0.00001），见图 2。
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图 2 nHFV组与nCPAP组治疗成功/拔管成功率的Meta分析森林图 |
纳入的4项研究中有3项记录了无创呼吸机使用时间，其中有1项采用中位数及四分位数间距描述法记录，在此不纳入统计。各研究的异质性检验示各研究资料之间同质性良好，采用固定效应模型检验，显示两组无创呼吸机使用时间无明显差异，见图 3。
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图 3 nHFV组与nCPAP组无创呼吸机使用时间的Meta分析森林图 |
纳入的各研究中均有患儿发生并发症，包括IVH、PVL、NEC、气胸、ROP、BPD，其中IVH、BPD在各研究中均有报道，研究的同质性良好，使用固定效应模型检验，显示两组的IVH、BPD发生率差异无统计学意义（图 4~5）；而PVL、NEC、气胸、ROP等异质性明显，使用随机效应模型检验，显示两组其发生率差异无统计学意义，见图 6。
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图 4 nHFV组与nCPAP组IVH发生率的Meta分析森林图 |
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图 5 nHFV组与nCPAP组BPD发生率的Meta分析森林图 |
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图 6 nHFV组与nCPAP组PVL、气胸、ROP、NEC发生率的Meta分析森林图 |
由于气管插管治疗对患儿治疗转归有重要影响，因此排除气管插管拔管后过渡应用nHFV和nCPAP的研究[9]进行敏感性分析，发现除NEC发生率外，其他指标的结果在文献排除前后基本一致。在NEC发生率中，文献排除前后RR值差异较大，但均P > 0.05。
| 表 2 敏感性分析 |
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NRDS是新生儿最常见的呼吸系统疾病之一，目前常用的治疗方案为无创持续正压通气，欧盟NRDS防治指南中建议优先使用nCPAP，在呼吸机支持后病情改善不明显的情况下使用表面活性物质（PS）等治疗[5]。高频呼吸机现已在新生儿中广泛使用，以高频振荡通气模式应用最为普遍，多为气管插管下有创使用，其安全性及有效性良好。有创常频通气模式（CMV）与有创高频振荡通气模式（HFV）在NRDS治疗的Meta分析显示，HFV较CMV治疗NRDS的有效率更高，在并发症上除IVH、PVL外，其余并发症的发生无明显差异[3]。近年来有学者试图将nHFV应用于NRDS的治疗及气管插管拔管过渡中，以探索无创的、更方便有效的NRDS呼吸支持方案[6-10, 16]。
已证实HFV在中重度NRDS治疗中有效，理论上推测nHFV与HFV相似，能有效达到二氧化碳（CO2）交换、缓解呼吸窘迫的目的[17]。但nHFV因使用鼻塞，可能存在气流、气压泄露，其形成的肺部MAP的确切性尚不明确。本研究综合分析nHFV在NRDS治疗中的有效性，其中包括了nHFV起始治疗和气管插管拔管后的过渡治疗。分析结果显示，nHFV组治疗成功/拔管成功率明显高于nCPAP组，能有效避免气管插管或再次插管，有效进行气体交换，提高呼吸支持成功率。二氧化碳潴留引起的高碳酸血症及呼吸性酸中毒，可导致呼吸支持失败，甚至影响呼吸中枢等，引起相应的并发症。nHFOV有利于改善肺部通气，清除CO2，减少气管插管及再次插管率[18-20]。本Meta分析所纳入的研究中有两项研究对nHFV及nCPAP治疗及拔管失败病例进行分析，其中nHFV组以低氧血症多见，而nCPAP组高碳酸血症/呼吸性酸中毒及低氧血症均常见，考虑原因与高频通气的CO2高清除率有关[8-9]。国内外学者对新生儿机械通气撤机失败的原因进行分析，结果显示生后Apgar评分低、长时间机械通气、小胎龄、呼吸机相关肺炎（VAP）、较重的原发疾病、酸碱紊乱、氧浓度过高均是导致呼吸机撤机失败的主要原因[21-22]。长时间的呼吸支持，可使患儿VAP、气漏综合征、BPD等的发生率增加，理论上缩短呼吸支持时间可减少这些并发症的发生，从而改善患儿预后。但本Meta分析显示，nHFV组无创呼吸机使用时间与nCPAP组无明显差异。
早产儿生后常并发多种并发症，尤其是NRDS患儿。与呼吸相关的并发症包括IVH、PVL、NEC、气胸、ROP、BPD。Cools等[3]将HFOV与CMV治疗NRDS的结果对比显示，HFOV组患儿的IVH及PVL发生率高于CMV组，可能与高频振荡时对患儿形成刺激、高CO2清除率使高碳酸血症的脑保护效力变小有关，以致于早产儿尤其超早产儿出现生发层出血。故在研究nHFV的安全性中，同样从早产儿脑损伤、气漏、ROP、BPD的发生率等方面进行观察。但本研究分析显示，两组的IVH及BPD发生率无明显差异。有研究显示，nHFV能有效清除CO2，但与有创HFV相比其效能如何尚不清楚[17-19]。本研究两组IVH及BPD发生率无差异，考虑与无创模式创伤小、CO2清除效率较低等因素有关。而PVL、NEC、气胸、ROP等指标因在各研究间同质性较差，其发生率也较低，且各研究描述不全，尚不能认为nHFV组在这些并发症上有加重或获益。
本Meta分析纳入的4项研究中，包含了nHFV和nCPAP对NRDS起始治疗的疗效及两种通气模式在NRDS患儿气管插管拔管后撤机过渡中应用的比较。由于气管插管机械通气对患儿治疗转归有重要影响，故排除拔管后过渡应用nHFV和nCPAP的研究进行敏感性分析，结果显示文献排除前后Meta分析结果基本一致，提示nHFV起始治疗NRDS或包含拔管过渡治疗的疗效较nCPAP好。在并发症各指标的敏感性分析中，对于气胸的发生率，因排除后只有两篇研究有描述且发生数均为0，故无法分析排除后的结果。而对于NEC发生率，排除后的RR值与排除前有明显变化。回顾所纳入的两项研究发现，二者研究对象的出生胎龄、体重及通气模式有一定差异；另外，只有两篇研究描述了NEC发生率，且排除前后P值均大于0.05。因此关于两组NEC发生率的比较结果尚需要进一步大数据研究。
经数据库检索发现，目前无创高频呼吸机在NRDS中的应用正处于临床试验阶段，尚未得以广泛应用，相应的随机对照研究较少。虽然本Meta分析显示在应用nHFV起始治疗NRDS及在有创呼吸机治疗NRDS撤机后的过渡治疗中有效性良好，但在并发症的发生上并无明显获益。且本Meta分析尚存在以下局限性：（1）各研究的纳入标准、常规处理、参数调节及疗效评定存在差异，如纳入患儿NRDS疾病严重程度、PS的使用、撤机前后激素的使用、撤机标准、统计方法等，这些均是偏倚的重要来源。（2）部分研究未明确提供与呼吸支持密切相关的血气分析指标，已提供血气分析指标的研究其分析时间不一致，不能进行数据分析。本Meta分析使用的观察指标，如治疗有效率和无创呼吸支持时间，其影响因素较多，不如血气分析结果客观、准确。（3）经数据库检索发现目前nHFV与nCPAP的对比研究以中国多见，国外多数研究多处于基础及实验研究阶段，不能避免发表偏倚。（4）所纳入研究的部分临床并发症（如PVL、NEC、气胸、ROP）的发生率较低，且部分文献描述不全，无法进行准确的数据分析。
综上所述，本Meta分析显示，与nCPAP相比，nHFV治疗NRDS的效果更好，但对并发症的发生无明显加重或获益，未来需要更多高质量的随机对照试验进一步研究。
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