随着化疗方案的改进，儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）的5年无事件生存率（event-free survival, EFS）已高达90%，而接受规范的维持治疗是基础^[1-3]。6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）是ALL维持治疗的重要药物，它通过抑制白血病细胞DNA和RNA合成从而影响嘌呤核苷酸合成而发挥抗癌作用。但6-MP治疗窗窄，最小有效剂量至中毒剂量的范围小，药代学个体差异大。因此，6-MP个体化治疗成为研究热点。研究^[4]发现硫代嘌呤甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase, TPMT）参与6-MP代谢物的甲基化，其活性缺乏与6-MP不耐受具有相关性。但我国TPMT的等位基因突变频率低于欧美国家，并且一些具有正常TPMT活性的患者仍然可能发生6-MP相关的毒副作用，因此单纯以TPMT多态性不能完全解释硫嘌呤相关毒性的个体差异^[5-6]。近来发现具有NUDT15基因突变的ALL患者也不能耐受6-MP常规剂量^[7-10]。本文就NUDT15基因型对儿童ALL患者6-MP个体化治疗的影响进行综述。

1 6-MP代谢过程以及NUDT15基因突变对6-MP代谢的影响机制

6-MP需代谢转化为相应的活性化合物才能发挥作用，代谢过程见图 1。6-MP由一系列酶催化最终产生的6-巯基鸟嘌呤三磷酸盐（6-TGTP）及6-脱氧巯基鸟嘌呤三磷酸盐（6-dTGTP）分别被并入RNA（RNA-TG）和DNA（DNA-TG），通过错配修复导致细胞周期停滞和细胞凋亡，使DNA链断裂而产生细胞毒性^[11-12]。NUDT15是一种水解酶，属于nudix（nucleoside diphosphate linked moiety X）蛋白，能催化各种生化反应^[13]。在6-MP代谢过程中，NUDT15主要参与6-硫基次黄嘌呤单磷酸盐（6-TIMP）向三磷酸盐（6-TGTP、6-dTGTP）转化的逆反应过程，阻止6-dTGTP并入DNA，从而使DNA损伤最小化并避免细胞凋亡。

NUDT15基因突变导致NUDT15酶活性降低，6-TIMP向三磷酸盐转化的逆反应过程受到影响，6-TGTP、6-dTGTP水平增高，从而巯嘌呤的细胞毒性增强^[14]。但Asada等^[15]分析161例接受6-MP治疗的炎性肠病患者发现，白细胞减少的45例患者中不同NUDT15基因型患者的6-TGN水平没有显著差异。也有学者^[16]认为，NUDT15基因可能通过编码核苷二磷酸酶，使氧化嘌呤核苷三磷酸（例如8-氧代-dGTP）去磷酸化，以防止其损伤细胞。因此，NUDT15基因突变对6-MP代谢影响的机制还有待进一步研究。

2 NUDT15基因多态性

目前报道^[17]的NUDT15等位基因及其突变基因共有6种，分别命名为NUDT15*1至NUDT15*6，突变位点及对应氨基酸变异的蛋白质见表 1。此外，在亚裔、非洲或欧洲血统的儿童中发现3种表 1以外的新型变体：p.R34T，p.K35E，p.G17_V18del ^[18]。

理论上6种NUDT15等位基因突变单倍型共有21种基因型，即野生型（C/C）、杂合型（C/T）及纯合型（T/T），见表 2^[19]。野生型表现高等活性；杂合型即等摩尔NUDT15基因野生型与突变型编码蛋白的混合物，显示中等活性；纯合型表现为低等活性，包括双突变纯合型、双突变杂合型^[20-21]。

3 不同NUDT15基因型在人群中的分布

研究^[22]表明NUDT15（rs116855232）基因变异率在东亚人群最高（9.8%），其次是西班牙（3.9%），欧洲人群仅为0.2%，而在非洲没有发现。Zhang等^[23]对1 138名ALL、炎性肠病患者的荟萃分析显示，在亚洲NUDT15基因突变C.415C > T的等位基因（C和T）出现频率分别为86.72%和13.28%。Moriyama等^[19]在270例来自危地马拉、新加坡、日本的ALL儿童中发现4种NUDT15基因突变：p.Arg139Cys、p.Arg139His、p.Val18Ile和p.Val18_Val19insGlyVal。日本、韩国、乌圭拉、黎巴嫩等多个地区均发现NUDT15基因突变，其对应变异率（包括CC和CT）约为20%、40%、17%、1%^[24-27]。

目前我国对NUDT15基因突变的研究相对较少。Liang^[28]在304例急淋患儿和100例克罗恩病患儿中发现22.0%存在NUDT15基因突变。中山大学^[29]对253名克罗恩病的研究发现，中国人群NUDT15基因突变率约为22.5%（CT 20.9% vs TT 1.6%）。这些研究提示亚洲国家NUDT15基因突变频率较高^[22]。

4 NUDT15基因型对6-MP个体化治疗的影响

研究^[30-32]发现，接受6-MP常规剂量治疗的ALL患者中存在NUDT15基因纯合突变的骨髓抑制最严重，杂合突变患者有中度至重度骨髓抑制，而NUDT15基因野生型的患者骨髓抑制最轻。

研究^[28-29]表明：中国台湾和日本的NUDT15突变基因杂合型（CT）患者的6-MP耐受剂量为野生型的70%左右，而韩国NUDT15基因杂合型（CT）患者6-MP剂量范围为20%~80%，中国台湾、日本及韩国NUDT15突变基因纯合型（TT）患者的6-MP耐受剂量为野生型的25%。此外，有研究^[33]指出年龄、6-TGN水平也与6-MP耐受性密切相关。因此，关于具有NUDT15基因突变ALL患者的6-MP剂量原则还需要进一步大样本多中心研究。

研究还发现一些具有NUDT15基因突变患儿同时伴有TPMT基因突变。Lee等^[34]研究显示，3例具有NUDT15基因纯合突变的克罗恩病患儿同时具有TPMT基因突变杂合型，不耐受6-MP治疗。但与之相反的是，日本学者^[35]对92名ALL患者的研究显示，NUDT15基因型相同的患儿TPMT基因突变与维持治疗期间6-MP耐受剂量及毒性无关。因此TPMT基因突变与NUDT15基因突变对于6-MP不耐受是否具有协同作用尚未明确。

5 展望

综上所述，NUDT15基因突变与ALL患者6-MP耐受性具有相关性，尤其是亚洲人群。关于ALL患儿6-MP个体化治疗尚需要关注以下几个方面：第一、地区、种族对NUDT15基因多态性的影响。第二、TPMT基因突变与NUDT15基因突变对于6-MP耐受性的影响是否具有协同作用。第三、其他基因如如编码三磷酸腺苷结合转运家族蛋白4（ABCC4）、脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（APEX1）等基因多态性是否与6-MP耐受性相关。