危重症患儿由于生长发育不成熟、病情复杂、重症监护病房（ICU）中器官支持手段等多种因素的共同作用，使得在重症儿科安全、有效地使用药物成为临床医生面临的严峻挑战^[1]。过去的研究仅关注患儿发生急性肾损伤时，需要根据肾功能调整药物剂量以降低药物带来的肾毒性，却很少关注肾小球的高滤过状态。近年来，危重症领域提出了“肾功能亢进”（augmented renal clearance, ARC）的概念，其特征是肌酐清除率（creatinine clearance, CrCl）增加和肾脏对药物的清除增强^[2]，认为ARC与危重症患者药物亚治疗浓度的暴露、治疗失败甚至耐药性相关。为此，我们检索近年来ARC在危重症患儿中的相关文献，深入了解其概念、发生机制、影响因素、识别ARC的方法，阐明其对危重症患儿抗菌药物的药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD）及临床结局的影响，旨在为临床安全、合理用药提供参考。

1 ARC的概念

近十年来，ARC被认为是危重症患者的一个普遍现象，据报道其发生率约为20%~65%^[3]。ARC是指与正常基线相比，肾脏对循环溶质和药物的清除增强的状态。这一过程主要涉及肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）的增加，而临床上常用CrCl作为GFR的替代指标。目前在成人危重症患者中，学者一致将ARC定义为CrCl > 130 mL/(min · 1.73 m²)^[3-4]。然而，相较于成人固定的CrCl阈值，对于危重症患儿ARC的定义尚缺乏统一的共识。Hirai等^[5]将儿童ARC定义为估计的肾小球滤过率（estimating GFR, eGFR）≥160 mL/(min · 1.73 m²)；Avedissian等^[6]在评价1~21岁危重症患儿ARC时，将其定义为万古霉素清除率≥130 mL/(min · 1.73 m²)，同时与尿CrCl > 160 mL/(min · 1.73 m²)显著相关；而Lee等^[7]则认为eGFR > 110 mL/(min · 1.73 m²)可以更好的预测危重症患儿ARC的发生。总之，对于儿童，由于其肾功能不断发育趋于成熟，肾脏清除又是一个持续的、波动的状态，ARC的定义则显得困难和复杂。类似于成人固定的ARC阈值定义可能并不准确，未来基于不同年龄段的ARC阈值分层定义可能更适用于儿童。

2 ARC的发生机制

目前对于ARC的发生机制主要存在两种学说，全身炎症反应综合征和肾脏功能储备（renal function reserve, RFR）^[3-4]。前者认为全身炎症反应综合征过程中炎症介质和内源性细胞因子的大量释放，增加患者心输出量和肾血流量，加之积极的静脉液体复苏和血管活性药物的大量使用，导致肾脏前负荷及肾小球滤过功能显著增加。RFR是肾脏通过增强GFR对生理或病理刺激适应的能力，如妊娠、高蛋白饮食、肿瘤溶解等情况下，由于血管活性介质释放引起肾血管阻力的降低及肾小球灌注增加，进而加强肾脏滤过功能，因此肾血流量增强被认为是RFR激活的主要机制^[8-10]。

3 危重症患儿ARC发生的影响因素

在成人患者中，ARC已被证实和年龄、创伤，尤其是颅脑外伤、较轻的疾病严重程度等因素相关，其他因素包括序贯器官功能衰竭评分、男性、机械通气、高舒张压、高心脏指数、高利尿容量等，均需要更多的研究进一步证实^{[3, 11]}。

目前仅有两篇文献试图探讨危重症患儿ARC发生的影响因素。De Cock等^[12]发现血管升压药对脓毒症患儿的肾血流量具有积极作用，与阿莫西林药物清除率下降显著相关，作者假设血管加压药是反映疾病严重程度的重要参数，因此，推断ARC的发生与较轻的疾病严重程度密切相关。Hirai等^[5]在一项评价日本儿童ARC发生的研究中，首次报道了中性粒细胞伴发热是ARC发生的唯一独立危险因素（OR=5.86，95%CI：1.98~21.66；P=0.003），并与患儿万古霉素药物清除率显著相关。

4 危重症患儿ARC的评估方法

目前认为GFR是评估肾脏功能的最佳指标，由于GFR无法直接测定，通常需要测定某种外源性或内源性标记物的清除率来推测。

外源性标记物包括菊粉、放射性同位素标记的物质99m锝-二乙烯三胺五乙酸、铬51-乙二胺四乙酸，因其只经肾小球滤过而不经肾小管吸收、分泌和代谢，被认为是测量GFR的金标准^[13]。然而这些测量方法或价格昂贵且技术繁琐，或存在放射性暴露，均不宜于儿童长期反复使用。近年来，碘海醇作为评价GFR的外源性标记物，因其血浆清除率的安全性和高效能已在欧美广泛应用，并考虑用于危重症患者，但在国内尚未推广，针对儿童的可行性只有极少的报道研究^[13-14]。

目前临床上多使用基于内源性标记物[血清肌酐（serum creatitine, Scr）和胱抑素C（cystain C, CysC）]建立的方程来估算GFR。但在危重症患儿中，由于Scr浓度受年龄、性别、种族、喂养、肌肉容积等因素影响，其不仅通过肾小球滤过，还可被肾小管分泌，加之ICU大量的液体复苏，导致测得的Scr偏低，使得基于Scr估算GFR不够准确^[15-16]。Udy等^[17]比较了基于Scr的三种方程评估ARC的准确性。该研究纳入100例肌酐正常的危重症患者，在亚组分析中发现，当120 mL/(min · 1.73 m²) < CrCl≤149 mL/(min · 1.73 m²)时，所有方程均低估了CrCl的测量值，具有显著偏倚和不精确度；当CrCl≥150 mL/(min · 1.73 m²)时，偏倚和不精确度更高。Barletta等^[18]和Ruiz等^[19]也得到相同的结果，当存在ARC时，与测量的尿CrCl相比，基于Scr的方程往往低估了CrCl。CysC是一种低分子量非糖化碱性蛋白，与Scr相比，受年龄、性别、肌肉情况影响小，且不被肾小管分泌，在危重症患者GFR急性变化时，其浓度的变化远远早于Scr，理论上是一种可以替代Scr的内源性标记物^[20]。Steinke等^[21]回顾性分析100例危重症患者（16例ARC）使用基于Scr和CysC的方程估计的CrCl与测量的尿CrCl的一致性，结果发现基于CysC的方程并没有显示出任何优势，所有方程均显著低估了ARC患者的CrCl。但在危重症患儿中，De Cock等^[12]提出CysC是肾脏药物清除的决定因素，认为其可以成为识别危重症患儿ARC的潜在工具。然而有学者认为CysC浓度受激素用药、炎症反应及甲状腺疾病、C反应蛋白等影响，因此CysC能否准确评估危重症患儿肾功能仍需证实。

越来越多的文献支持使用连续尿液肌酐采集确定的CrCl是评价危重人群肾功能的更准确方法^[22-24]。尿CrCl与外源性滤过标志物的肾清除率密切相关，与计算的eGFR相比，是识别重症ARC患者的首选方法^[25]。目前标准的尿液采集时间为24 h，但对最佳采集时长尚未有定论，考虑测量准确性和可行性等因素，有学者提倡8 h测量的CrCl更能代表GFR的持续变化^[26]。

5 ARC对危重症患儿抗菌药物PK/PD的影响

危重患者由于炎症反应、组织水肿导致抗菌药物表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）增加，伴随着低蛋白血症和积极的液体复苏，进一步增加药物Vd；此外，患者的“高排低阻”、肝肾功能障碍、连续肾脏替代疗法和体外膜肺氧合等器官支持手段的广泛应用均不同程度地影响药物的分布和清除^[27]；而ARC状态进一步影响药物的PK参数，最终导致抗菌药物亚治疗浓度的暴露甚至治疗失败。目前关于ARC导致的药物清除增强的研究主要见于通过肾脏消除代谢的抗菌药物，如万古霉素、β-内酰胺类及氨基糖苷类抗菌药物等。

5.1 ARC对万古霉素PK/PD的影响

万古霉素属糖肽类抗菌药物，是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和耐药肠球菌引起重症感染的一线用药。其90%经肾脏清除，药物清除率与CrCl直接相关，临床和细菌学疗效的PK/PD参数为给药时曲线下面积（area under the curve, AUC）与最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）的比值，即AUC/MIC≥400^[27]。目前研究大多认为重症ARC患儿的高CrCl与万古霉素血药浓度（vancomycin serum concentrations, VSC）呈负相关，与成人报道一致^[28-30]。

Hirai等^[5]认为在发热伴中性粒细胞减少的患儿中，较高的eGFR [≥160 mL/(min · 1.73 m²)]与万古霉素的高清除率相关，为使这部分患儿达到最佳治疗浓度，需要调整万古霉素的初始剂量。Avedissian等^[6]观察了250例危重症患儿，12%患儿发生ARC，与非ARC组比较，ARC组万古霉素清除率增高[91.7 mL/(min · 1.73 m²) vs 141.3 mL/(min · 1.73 m²)]，VSC不达标率增高（52% vs 79%）。Lee等^[7]通过多因素分析发现eGFR与VSC存在显著相关性（R²=1.002；P < 0.001），升高的eGFR是万古霉素亚治疗浓度的独立危险因素（OR=1.002，95%CI：1.001~1.003；P=0.001），并建议eGFR=110.51 mL/(min · 1.73 m²)作为预测万古霉素亚治疗浓度的最佳阈值。

5.2 ARC对β-内酰胺类抗菌药物PK/PD的影响

β-内酰胺类抗菌药物抗菌谱广、活性强，毒性低且品种多，是儿科重症病房最常用的抗菌药物，其临床疗效的相关参数为游离抗菌药物浓度超过MIC的持续时间，即%T > MIC。有关重症感染的研究显示，%T > MIC越高，可以显著改善重症患者的临床预后，并有效减少抗菌药物耐药性的产生^[31]。

De Cock等^[12]首次报道了危重症患儿ARC的发生，研究纳入50例患儿阿莫西林和克拉维酸钾血药浓度用于儿童药代动力学分析，结果发现阿莫西林药物清除率远高于既往报道的成人患者（16.99 L/h vs 10 L/h）；ARC导致了亚治疗浓度的出现，进而引起肠杆菌科细菌感染的临床治疗失败；建议在儿科重症病房使用更大剂量、更频繁的阿莫西林克拉维酸钾，至少每4 h给予25 mg/kg（基于阿莫西林成分），尤其对于ARC患儿，1 h持续输注优于静脉推注。Béranger等^[32]运用蒙特卡罗模拟法优化危重症患儿哌拉西林他唑巴坦的给药方案，发现对于ARC患儿，通过延长和连续输注给药分别达到了50%T > MIC和100%T > MIC目标参数。随后多项研究均证实了患儿较低的哌拉西林他唑巴坦药物浓度是由于增加的药物清除率和较大的Vd造成的，为达到较高的抗菌药物PK/PD参数值的达标概率，即较高的治疗成功率，建议不同程度增加给药剂量和延长输注时间，必要时可给予负荷剂量^[33-34]。

5.3 ARC对氨基糖苷类抗菌药物PK/PD的影响

氨基糖苷类为浓度依赖性抗菌药物，具有较长抗生素后效应（0.5~7.5 h），往往需要提高血药峰浓度（Cmax）和AUC与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效，预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC，比值应≥8~10或AUC/MIC≥100^[27]。对于重症ARC患者，由于肾脏清除率和Vd的增加，导致AUC显著降低，因此需要增加给药剂量才能达到PK/PD的理想靶值。Yu等^[35]通过非线性混合效应模型比较烧伤和非烧伤儿童阿米卡星的PK参数，与非烧伤患儿相比，伴脓毒症的烧伤患儿阿米卡星药物清除率和Vd显著增加（5.36 L/h vs 7.22 L/h，P < 0.001；18.7 L vs 22.7 L；P < 0.01），与阿米卡星的亚治疗浓度密切相关，有必要增加给药剂量（至少≥25 mg/kg）以获得较高的PK/PD参数。

6 ARC对危重症患儿临床结局的影响

ARC对患者临床结局的影响目前存在两种截然不同的学说^[36]。有学者认为增加的肾脏清除率与抗菌药物亚治疗浓度的出现相关，可能导致临床治疗失败甚至耐药性的产生。Cies等^[37]通过对重症感染的ARC患儿抗菌药物初始剂量的积极调整，获得了较高的感染治愈率及满意的临床结局。然而一部分学者认为ARC对临床结局的真实影响值得商榷，抗菌药物亚治疗浓度的暴露可能主要由显著增加的Vd造成，而非ARC；其次，较低的疾病严重程度已被证实与ARC相关，这对重症患者的临床结局将产生正面的影响，可能超过药物亚治疗浓度带来的负面结局。当然，这些都需要被更多的临床研究去佐证。

7 总结与展望

目前对于危重患儿ARC的研究不多，尤其对于危重患儿ARC的评估工具和临床结局的影响都没有统一的定论，未来需要寻求更加简易和精确的GFR测量工具探讨ARC对患儿临床结局的真实影响。此外，当前ARC对危重患儿药物的影响主要集中在抗菌药物上，未来需要更多考虑其对ICU中患儿使用的其他药物的潜在影响，包括经肝脏和肠道代谢的药物。

总之，与肾功能不全一样，ARC需要引起我们的足够重视，早期识别危重症患儿快速变化的药物清除能力，制定更加优化的给药方案，更好地满足ARC患儿的药代动力学和药效学目标，实现精准化、个体化治疗。