2019, Vol. 21
2. 安徽省妇幼保健院新生儿科, 安徽 合肥 230001;
3. 皖南医学院弋矶山医院新生儿科, 安徽 芜湖 241001;
4. 阜阳市人民医院新生儿科, 安徽 阜阳 236000;
5. 蚌埠市第一人民医院新生儿科, 安徽 蚌埠 233000;
6. 安徽医科大学第一附属医院新生儿科, 安徽 合肥 230022;
7. 六安市人民医院新生儿科, 安徽 六安 237005;
8. 马鞍山市妇幼保健院新生儿科, 安徽 马鞍山 243011;
9. 芜湖市第二人民医院新生儿科, 安徽 芜湖 241000
据报道，全球每年约1 500万早产儿出生，且这一数字仍在增长（其中中国早产儿人数位居世界第二位），每年约100万婴儿死于早产儿并发症[1]。脑室周围-脑室内出血（periventricular-intraventricular hemorrhage, PVH-IVH）和脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia, PVL）是早产儿常见的脑损伤，也是引起早产儿死亡的重要原因，而存活者中多遗留神经系统后遗症，包括脑瘫、视力、听力及学习障碍等问题[2-3]，严重影响其生命质量。因此，早产儿脑损伤已成为一项严重的公共健康问题。我国人口众多，且医疗资源区域发展不平衡，关于早产儿脑损伤缺少区域性大样本流行病学调查研究。为此，本研究开展安徽省早产儿脑损伤多中心流行病学调查，探讨早产儿脑损伤发生的危险因素，为制定其早期干预策略和措施提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究由安徽省新生儿协作网组长单位安徽省儿童医院立项，根据区域人口和医疗资料配置情况，选择皖北（阜阳市人民医院、蚌埠市第一人民医院）、皖中（安徽省儿童医院、安徽省妇幼保健院、安徽医科大学第一附属医院、六安市人民医院）和皖南（皖南医学院弋矶山医院、芜湖市第二人民医院、马鞍山市妇幼保健院）共9家医院新生儿科为研究现场，组织有关专家制定安徽省早产儿脑损伤多中心流行病学调查问卷，对加入的多中心单位负责调查人员进行集中培训，统一方法和标准。
采用前瞻性调查方法，选取2016年1月至2017年1月上述9家医院新生儿科的住院早产儿为研究对象。纳入标准：出生胎龄 < 37周，住院天数≥7 d。排除标准：外观发育畸形、遗传代谢性疾病和神经系统发育畸形者。
1.2 资料收集收集所纳入早产儿母亲妊娠资料及早产儿出生资料和住院资料，其中早产儿母亲资料包括年龄、孕期用药情况、分娩方式，以及有无妊娠高血压、妊娠糖尿病、产前或产时感染、胎膜早破等；早产儿资料包括出生胎龄、出生体重、性别、胎次、产次、应用肺表面活性物质（PS）、持续呼吸道正压通气（CPAP）、机械通气及窒息复苏情况，以及是否合并呼吸暂停、新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、支气管肺发育不良（BPD）、动脉导管未闭（PDA）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、贫血、低血糖、败血症、PVL以及PVH-IVH等。
1.3 头颅B超检查对所有纳入的早产儿于生后3~7 d内常规进行床边头颅B超检查，有PVH-IVH或PVL的早产儿每3~7 d进行头颅B超复查，无PVH-IVH和PVL者1周后和出院前酌情进行复查。头颅B超检查由经过培训的超声科医师进行，检查结果由两名超声科医师共同阅片后得出。
1.4 早产儿脑损伤的定义和诊断标准本研究早产儿脑损伤（PVH-IVH和PVL）的定义和诊断标准根据2007年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的诊断标准[4]。其中PVH-IVH根据Papile分级法分为4级：Ⅰ级为单侧或双侧室管膜下出血；Ⅱ级为脑室内出血，不伴脑室扩大；Ⅲ级为脑室内出血伴脑室扩大；Ⅳ级为脑室内出血伴脑室周围出血性梗死。PVL根据de Vries分级法分为4级：Ⅰ级为双侧脑室周围局部强回声，无囊腔；Ⅱ级为脑室周围局部小囊腔改变；Ⅲ级为脑室周围广泛性囊腔改变；Ⅳ级为脑室周围和皮质下浅表白质弥漫性囊腔改变。
1.5 统计学分析采用Epidata 3.1软件建立数据库，运用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布者以均数±标准差（x±s）表示，偏态分布计量数据以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示；计数资料以例数（n）和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。PVH-IVH及PVL发生的影响因素分析采用单因素和多因素logistic回归分析法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料共纳入住院早产儿3 387例，其中男性2 001例（59.08%），女性1 386例（40.92%）；平均出生胎龄33.9±2.3周（范围：25+3~36+6周）；平均出生体重2 171±565 g（范围：650~4 330 g）。死亡15例（0.44%），放弃治疗80例（2.36%）。住院时间中位数11 d（范围：7~18 d）。研究对象具体的一般情况见表 1。
| 表 1 3387例早产儿的一般资料 |
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3 387例早产儿中，PVH-IVH发生率为23.56%（798/3 387），其中Ⅰ级占14.91%（119/798），Ⅱ级占72.93%（582/798），Ⅲ级占11.91%（95/798），Ⅳ级占0.25%（2/798）；PVL发生率为2.60%（88/3 387），其中Ⅰ级PVL占56.82%（50/88），Ⅱ级占37.50%（33/88），Ⅲ级占1.14%（1/88），Ⅳ级占4.54%（4/88）。
不同出生胎龄与不同出生体重早产儿PVH-IVH和PVL发生率差异均有统计学意义（P < 0.01），显示较低出生体重或较低胎龄早产儿其PVH-IVH和PVL的发生率较高，见表 2和表 3。
| 表 2 不同胎龄早产儿发生脑损伤的情况[n（%）] |
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| 表 3 不同出生体重早产儿发生脑损伤的情况[n（%）] |
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以发生PVH-IVH的早产儿为病例组，未发生PVH-IVH的早产儿为对照组，进行早产儿PVH-IVH的单因素logistic回归分析，显示应用糖皮质激素、宫内窘迫、分娩方式、窒息复苏、出生胎龄、出生体重、RDS、BPD、应用机械通气、NEC、贫血、败血症以及低血糖与PVH-IVH的发生有关（表 4），遂纳入这些因素进行多因素logistic回归分析，显示宫内窘迫、贫血、低血糖、NEC为PVH-IVH发生的危险因素，较大胎龄为PVH-IVH的保护因素（表 5）。
| 表 4 PVH-IVH的单因素logistic回归分析 |
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| 表 5 PVH-IVH的多因素logistic回归分析 |
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以发生PVL的早产儿为病例组，未发生PVL的早产儿为对照组，进行早产儿PVL的单因素logistic回归分析，显示分娩方式、性别、BPD、PVH-IVH、应用机械通气、应用PS、NEC、贫血以及败血症与PVL的发生有关（表 6），遂纳入这些因素进行多因素logistic回归分析，显示PVH-IVH、NEC和应用机械通气是PVL的危险因素，女性和应用PS是PVL的保护因素（表 7）。
| 表 6 PVL的单因素logistic回归分析 |
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| 表 7 PVL的多因素logistic回归分析 |
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美国一项多中心调查研究显示，胎龄22~28周、出生体重 < 1 500 g的早产儿PVH-IVH发生率为36%，PVL发生率为3%[5]。2011年我国发表的一项10家三级甲等医院多中心调查显示，早产儿IVH发生率为10.8%，PVL发生率为2.3%[6]。2016年Kong等[7]对我国15家医院 < 32周早产儿临床结局统计显示，早产儿总IVH发生率为15.4%，且随胎龄的增加而降低。2015年王晓琴等[8]报道573例早产儿IVH发生率为12.6%，PVL发生率为1.9%。本课题调查显示早产儿PVH-IVH的发生率为23.56%，PVL发生率为2.60%，均高于近年国内其他地区的报道，可能与各研究样本中早产儿胎龄构成不同有关。
目前关于早产儿脑损伤的发生因素仍不完全清楚，可能与早产儿发生缺氧缺血、感染/炎症反应以及免疫因素有关。早产儿由于脑组织及其功能发育不成熟，脑血管自主调节能力差，当发生缺氧、感染、低血糖等应激状态下，脑血管容易破裂出血。Beausoleil等[9]通过近红外光谱研究发现，早产儿胎龄越低，与脑血管自动调节相关的血流动力学越不稳定，发生IVH的风险越高。Lu等[10]对137例早产儿IVH发生的多因素分析显示，低胎龄是IVH发生的独立危险因素。徐发林等[11]研究显示，除胎龄外，宫内窘迫和重度窒息是机械通气早产儿发生PVH-IVH的独立危险因素。有报道表明，< 32周的早产儿中窒息者，发生Ⅲ级和Ⅳ级IVH的风险显著升高（OR：3.46, 95%CI：1.80~6.64）[12]。可能原因为当机体处于缺氧环境下，脑血管自主调节能力降低，加上血压波动可造成基质血管破裂而发生PVH-IVH。Christensen等[13]研究发现，新生儿贫血与胎儿出血密切相关，当Hb < 5 g/dL，不仅会增加Ⅳ级IVH的风险，严重者可导致新生儿死亡。国内有研究显示，贫血可能是IVH的危险因素之一，可能原因是贫血增加了脑循环血流速度，出现携氧不足，引起脑组织缺氧，导致脑血流动力学改变，从而发生IVH[14]。本研究多因素logistic回归分析显示，宫内窘迫、贫血为PVH-IVH的危险因素，而较大胎龄为PVH-IVH的保护因素，与上述研究结果一致。在感染方面，已有研究表明，绒毛膜羊膜炎会增加早产儿IVH的风险[15]（OR：7.4，95%CI：2.4~23.1）。本研究发现NEC的早产儿发生PVH-IVH的风险增加（OR：3.310）。另外，既往研究已证实，反复、持续的低血糖可导致严重的脑损伤，本研究显示低血糖是PVH-IVH的危险因素，但Auerbach等[16]认为低血糖并不与IVH独立相关，相反，持续高血糖显著增加了IVH的风险（OR：10.33，95%CI：10.0~10.6）。因此，对于糖代谢紊乱如何导致IVH的发生机制还有待进一步研究。
近期的一项纳入15项研究、12 851名早产儿的荟萃分析结果显示，1 min Apgar评分 < 7分（OR：2.69，95%CI：1.13~6.41）、5 min Apgar评分 < 7分（OR：1.89，95%CI：1.39~2.56）、呼吸暂停（OR：1.76，95%CI：1.07~2.90）、RDS（OR：1.46，95%CI：1.04~2.03）与PVL发生风险增加有显著关联，说明围产期缺血缺氧是早产儿PVL发病的风险因素[17]。Wang等[18]通过分析早产儿单独囊性脑室周围白质软化（cPVL）以及伴有低级别和高级别IVH的cPVL的危险因素显示，单独cPVL最显著的预测因子是败血症（OR：2.39，95%CI：1.52~3.77），长时间机械通气（OR：2.19，95%CI：1.42~3.42）与低级别IVH的cPVL相关；胎龄 < 27周（OR：2.63，95%CI：1.56~4.42）和长时间机械通气（OR：3.36，95%CI：1.88~6.01）是高级别IVH的cPVL的危险因素。Kusters等[19]在对IVH与PVL的关系研究中发现，调整潜在的混杂因素后，Ⅲ级和Ⅳ级IVH仍然存在增加cPVL的风险。本研究也提示PVH-IVH和应用机械通气是PVL的独立危险因素。长时间的机械通气和窒息复苏会打乱早产儿脑血流自主调节能力，亦会导致脑损伤的发生。在感染方面，研究显示，炎症因子可加速激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞通过产生大量的炎性细胞因子，引起少突胶质细胞损伤、轴突变性以及未成熟血脑屏障的破坏，进而导致早产儿脑白质损伤[20]。而缺氧会激发血管炎症级联反应，加剧对脑实质的损伤[21]。Kidokoro等[22]对325名早产儿脑白质损伤调查发现，NEC与严重脑白质损伤显著相关。本研究结果也证实这一观点。有研究显示，应用PS可显著降低机械通气时间，减少PVL的发生率[23-24]。动物实验证实，表面活性蛋白D在PVL大鼠模型中具有神经保护作用[25]。本研究亦显示PS应用是PVL的保护因素。另外，本研究发现女性是PVL的保护因素，与国外报道结果相似[26]。
综上所述，早产儿脑损伤与围产期多种因素有关，包括胎龄过低、围产期缺氧、感染/炎症反应、贫血、低血糖以及应用机械通气等，早期识别和控制早产儿脑损伤的危险因素，积极给予预防和降低脑损伤的保护措施，有利于改善早产儿的生存质量。
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