自2019年12月以来，中国湖北省武汉市出现了新型冠状病毒感染，并迅速向全国蔓延^[1]。2020年2月11日，国际病毒分类委员会将该病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARSCoV-2）^[2]。同日，WHO将SARS-CoV-2所致疾病命名为冠状病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19）^[3]。

随着SARS-CoV-2感染病例数不断增多，全国各地逐渐出现了婴幼儿及儿童感染病例，年龄最小者为出生后30 h，最大者17岁^[4]。陈锋等^[5]报道了首例儿童危重型新型冠状病毒肺炎病例。尽管SARS-CoV-2感染多以呼吸系统表现为主要症状，但部分病例也出现了心血管损害的临床症状。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中明确指出^[6]，人群普遍易感，心肌中可见炎性细胞浸润。另外，Wu等^[7]报道COVID-19目前的病死率为2.3%，但合并心血管疾病、高血压患者的病死率分别为10.5%、6.0%，提示COVID-19合并心血管系统基础疾病，其死亡风险增加。虽然儿童发病率低，目前暂无儿童SARS-CoV-2感染死亡病例的报道，但仍然出现了一部分儿童病例存在心血管系统损害^[7-8]。王端等^[8]报道31例儿童新型冠状病毒肺炎病例，有4例（15%）出现血清肌酸激酶（CK）升高，其中CK最高360 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）最高85.3 U/L。因此，本文通过文献复习，就SARS-CoV-2对儿童心血管可能产生的影响及其机制进行探讨。

1 SARS-CoV-2概述

冠状病毒是一种有包膜的、无节段的正链RNA病毒，属于冠状病毒科和巢式病毒目，是目前已知最大的正链RNA病毒，因其病毒形态在电子显微镜下近似日冕状或皇冠状，故名为冠状病毒，其广泛分布在人类及其他哺乳动物之间^[9]。冠状病毒科分为α、β、γ、δ 4个属，目前已知的可引起人类感染的冠状病毒有7种，分别是人冠状病毒229E（HCoV-229E）、人冠状病毒OC43（HCoV-OC43）、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、人冠状病毒NL63（HCoV-NL63）、人冠状病毒HKU1（HCoV-HKU1）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、SARS-CoV-2^[10]。

SARS-CoV-2属于β属的新型冠状病毒，形态呈圆形或椭圆形，直径60~140 nm。其基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV有明显区别^[6]；与蝙蝠SARS样冠状病毒bat-SL-CoVZC45和bat-SLCoVZXC株序列同源性达85%以上，推测蝙蝠可能是该病毒的原始宿主^[11]。最近的一项研究揭示了SARS-CoV-2已经演化出了L和S两个亚型，推测这两种亚型的传播能力、致病严重程度或许存在较大差异^[12]。

2 基于文献分析SARS-CoV-2感染患儿心血管损害的可能机制

2月13日，美国心脏病学会（ACC）发布的一份临床公告指出SARS-CoV-2对心脏有一定影响，合并有心血管疾病患者，其并发症及死亡风险增加^[13]。在已报道的成人SARS-CoV-2感染患者中存在心肌损伤证据。Huang等^[14]发布的武汉最早确诊的41例患者中，有5例（12%）感染后出现了心肌损伤，主要表现为hs-cTnI水平上升（>28 pg/mL）。Wang等^[15]报告的138例患者中有10例（7.2%）出现了急性心肌损伤，23例（16.7%）有心律失常，其中有36例（26.1%）重症患者收住ICU，且收住ICU的患者的心肌损伤标志物明显高于非ICU患者。Yang等^[16]报道52例危重症患者中，12例（23.1%）出现心肌损伤后9例（17.3%）死亡。最新版新型冠状病毒肺炎诊疗方案中明确指出，部分患者可出现肌酶、肌钙蛋白增高^[6]。在儿童SARS-CoV-2感染患者中也存在心肌损伤证据。《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识（第二版）》中提到心肌酶、乳酸脱氢酶进行性增高常预示病情加重或恶化，部分患儿可见肌钙蛋白增高^[17]。Cai等^[18]报道10例患儿在治疗过程中出现了CK升高。张国勋等^[19]描述了SARS-CoV-2感染的双胎女童，其双胞胎之小出现乳酸脱氢酶及CK-MB增高。中国首例感染的危重症患儿在疾病进展过程中出现了心脏损伤，表现为CK-MB和N末端前体脑利钠肽的异常增高^[5]。无论成人还是儿童，SARS-CoV-2感染可以对心脏产生一定损害。尽管目前SARS-CoV-2对儿童心血管影响机制不完全清楚，但根据文献推测SARSCoV-2可能通过以下几个方面影响心血管系统。

2.1 炎症

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中指出重型、危重型患者常有炎症因子升高^[6]。《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识（第二版）》亦提到重型和危重型患儿可伴有白细胞介素（IL）-6、IL-4、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎性因子水平升高^[17]。Xu等^[20]报道首例成人COVID-19死亡患者的病理解剖结果显示，患者全身器官组织中存在大量炎性细胞，心肌中亦可以见到少量间质单核细胞炎性浸润。据报道，COVID-19成人患者血清中多项炎症因子和C反应蛋白升高，且炎症因子表达水平的高低与疾病严重程度密切相关^{[14-15, 21]}。研究表明，炎性细胞浸润可加剧心肌细胞凋亡，导致心律失常^[22]，促炎因子的释放可以造成心脏损伤，提示炎症可能是心肌损伤的重要原因。

2.2 血管紧张素转化酶2

肾素-血管紧张素（RAS）系统与动脉粥样硬化、心肌纤维化及心力衰竭等心血管疾病的病理过程密切相关^[23]。血管紧张素转化酶（ACE）可将血管紧张素Ⅰ（Ang Ⅰ）转化为血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ），从而发挥生物学特性。而ACE2是ACE的同源物，可水解Ang Ⅱ为Ang（1~7），从而达到扩张血管、抑制炎症、抗氧化应激、抗纤维化、抗血栓形成、抗心血管重构等一系列心血管保护作用^[24]。ACE2的表达具有高度的组织特异性，肺泡上皮细胞表面存在大量ACE2蛋白，亦在心脏、血管、肾脏和胃肠道组织中高表达^[25]。

Kuba等^[26]认为SARS-CoV感染会降低ACE2表达，从而导致病情加重。Oudit等^[27]在小鼠模型中发现，SARS-CoV感染可以导致ACE2依赖性心肌损伤，伴随ACE2表达明显降低；此外，通过SARS死亡患者尸检研究发现，35%（7/20例）感染患者的心肌组织中发现了SARS-CoV病毒RNA，同时发现了明显的巨噬细胞浸润和心肌损伤，且心肌中SARS-CoV的存在也与ACE2表达显著减少有关。研究显示，SARS-CoV-2与SARSCoV类似，跟ACE2有高亲和力，其感染、表达、复制与ACE2有关，提示SARS-CoV-2可经ACE2受体感染损害心肌细胞^[28]。我国学者解析出ACE2全长结构，通过分析发现ACE2以二聚体形式存在，同时具有开放和关闭两种构象变化，且两种构象均能与SARS-CoV-2相互识别继而感染靶细胞^[29]。但SARS-CoV-2能否直接攻击心肌细胞，尚需要更多的病理学证据。

2.3 低氧血症

严重SARS-CoV-2感染可导致肺透明膜形成，引起肺通气和换气障碍，从而导致低氧血症^{[6, 20]}，而心肌细胞对缺氧非常敏感。低氧导致外周血管收缩，增加了心脏前负荷和后负荷，改变心室复极和增加左心室心内膜钙通道的表达，导致细胞凋亡在内的一系列细胞损伤^[30]。同时，低氧状态刺激机体产生过多氧自由基，使内皮生长因子增加，并能诱导炎症反应，如炎性细胞浸润和细胞因子释放，导致血管内皮功能障碍和心肌缺血^[31]。

2.4 应激/焦虑

SARS-CoV-2感染患儿（特别是年长儿）都存在一定的焦虑情绪，尤其是重症感染患儿，恐惧情绪和应激反应较为明显。这些精神情绪的应激状态又会进一步损伤人体的免疫功能，加重心肺损伤的出现^[32]。在应激状态下，会刺激机体产生并大量释放儿茶酚胺，通过直接的心脏毒性和间接的微循环障碍损伤心肌^[33]。

通过上述机制可知，随着COVID-19患儿病情进展，可能会出现高血压、心肌损伤、心功能异常、心律失常和心源性猝死。

3 SARS-CoV-2感染对心血管疾病患儿可能产生的影响 3.1 急性心肌炎

病毒感染是儿童急性心肌炎最常见的原因。研究发现，肠道病毒（尤其是柯萨奇病毒）、腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒、流感病毒、细小病毒B19都被认为是儿童时期致命性急性心肌炎的致病病毒^[34]。既往就有文献报道MERS-CoV导致急性心肌炎的病例^[35]。Rao等^[36]报道了1例9个月的婴儿因感染冠状病毒诱发暴发性重症心肌炎。Liu等^[37]报道了1例63岁男性因SARS-CoV-2感染并发暴发性心肌炎。通过上述系列机制可知，SARSCoV-2感染有可能对心脏造成直接或间接损伤。目前暂无SARS-CoV-2感染导致急性心肌炎患儿的病例报告，但我们仍需警惕。对于怀疑心肌炎的患儿，除了加强心肌酶、心肌炎性指标的检测及进行心电图动态观察，在病情相对稳定情况下，建议行心脏核磁共振成像明确诊断。在治疗过程中出现急性心肌损伤的患儿，可合理应用保护心肌的药物。

3.2 高血压

流行病学资料表明，儿童高血压越来越普遍，而且随着食谱的变化，儿童原发性高血压的发病率亦正在增加^[38]。Wang等^[15]报道138例成人SARS-CoV-2感染的重症患者中合并高血压占58.3%。Wu等^[7]在对72 314例病例记录中分析发现，COVID-19合并高血压患者的病死率为6.0%。目前发表的儿童COVID-19文献中暂无高血压基础疾病的患儿，但参照成人SARS-CoV-2感染的病例，对于合并高血压的患儿，其死亡风险可能会增加。

对于高血压患者是否使用血管紧张素酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）药物，目前存在争议。Ferrario等^[39]研究发现给大鼠使用ACEI/ARB后，ACE2在心脏表达水平分别增加了4.7倍和2.8倍，因此ACEI/ARB可反射性的使ACE2升高，从而增加SARS-CoV-2感染的风险。有专家建议COVID-19合并高血压患者，暂停ACEI/ARB治疗，改用钙拮抗剂、α受体拮抗剂等控制血压^[40]。但亦有观点认为应用ACEI/ARB有可能减轻SARS-CoV-2感染患者肺部炎症反应，降低患者病死率^[41]。Liu等^[37]报道COVID-19患者血浆中Ang Ⅱ水平显著升高，提示ACEI/ARB可用于治疗COVID-19患者。彭昱东等^[42]研究发现ACEI/ARB不影响COVID-19合并心血管病患者的发病率和病死率。因此，高血压合并COVID-19患儿需严密监测血压，对于是否应用ACEI/ARB类药物还需进一步研究。

3.3 心力衰竭

心力衰竭是指心室泵血量和/或充盈功能低下，由于心肌收缩力降低、神经体液调节机制过度激活而出现一定程度的肺淤血。对于有肺淤血的患儿，更容易发生肺部感染^[43]。Chen等^[44]报道99例成人COVID-19患者，其中有1例61岁男性，既往无慢性基础疾病，但在治疗过程中出现了严重心力衰竭后死亡。彭昱东等^[42]报道112例成人心血管病患者合并COVID-19，其中心力衰竭患者40例，有13例死亡，说明心力衰竭患者感染SARS-CoV-2预后更差。目前尚未检索到心力衰竭合并COVID-19的患儿，但参照成人COVID-19病例的临床实践经验，不排除心力衰竭患儿在感染SARS-CoV-2后，可能会突然出现心衰加重，迅速发展为重症或危重症的可能性^[32]。对于既往心力衰竭患儿，长期处于水钠潴留、免疫抑制状态，容易发生肺部感染。肺部感染一方面可诱发肺动脉高压增加右心室负荷，加重心功能损伤；另外一方面肺部气体交换障碍，导致低氧血症引起心肌细胞损伤^[30]。COVID-19患儿常出现发热，而发热可导致交感神经兴奋，增加心率和心肌耗氧量，降低心排血量，进一步加重心力衰竭。另外心力衰竭的年长儿已存在长期患病的心理压力，当感染SARS-CoV-2时，不可避免的给患儿造成额外的心理压力，而这些心理的应激过程会促进儿茶酚胺的大量释放，进一步加剧对心功能的损伤作用^[32]。因此预防病毒感染尤为重要，而一旦感染病毒后，应谨慎给予大量输液，输液时必须对患儿进行密切监测。

3.4 先天性心脏病

先天性心脏病（CHD）以室间隔缺损表现最多，其次为房间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉狭窄和法洛四联症等^[45]。CHD患儿由于存在心脏左、右两侧及大血管之间的分流，一般会出现肺循环血流量增加，如室间隔缺损，当超过肺血管床的容量限度时，会出现容量性肺动脉高压，肺小动脉痉挛，肺小动脉中层和内膜层逐渐增厚，管腔变小、梗阻，进一步加重心脏损害。由于肺循环血流量增多而易反复发生肺部感染^[43]。有报道1例先天性心脏病术后7个月感染SARS-CoV-2的患儿病情危重，已给予有创通气^[46]。CHD患儿可能更容易感染SARS-CoV-2，一旦感染后易发生重症肺炎进而出现心功能不全，导致病情恶化。因此，对于CHD患儿应严密观察病情变化，及时干预。

4 小结

在新型冠状病毒肺炎疫情下，截至目前为止，儿童病例仍较少，但SARS-CoV-2感染可能导致心血管系统损伤，其发病机制较为复杂。合并心血管疾病的患儿在感染SARS-CoV-2后可能面临更大的风险。因此心血管疾病患儿，如慢性心力衰竭、高血压、先天性心脏病等，在坚持基础疾病治疗的同时，要更加注重病毒防护，避免感染。