2020, Vol. 22
先天性肌营养不良（congenital muscular dystro-phy, CMD）是一类早发性遗传性肌肉病，主要临床表现为生后早期出现的肌张力低下、运动发育落后、关节挛缩并伴血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等酶学指标升高[1]。根据致病基因性质，该病可分为不同临床类型[2]。而根据层黏连蛋白α2染色结果，可将CMD分为层黏连蛋白α2阴性和阳性两种，其中层黏连蛋白α2阴性CMD又称层黏连蛋白α2缺乏症，或者先天性肌营养不良1A型（congenital muscular dystrophy type 1A, CMD1A）[3]。CMD1A致病基因LAMA2定位于6q22-23，全长260 kb，含有65个外显子，其编码产物层黏连蛋白α2包含3 122个氨基酸残基，由8个结构域组成，位于骨骼肌细胞外基质，通过肌膜蛋白复合物dystroglycan与肌细胞骨架成分dystrophin相互作用，稳定肌膜和保护肌膜免受肌肉收缩过程中产生的压力[4-5]。
国外文献中CMD1A的研究报道已不罕见，尤其是关于欧美国家患者的研究报道[6-7]。近年来国内文献中已有应用遗传学分析确诊本病的报道[8-13]，但涉及病例数还比较有限，无论是CMD1A患者临床特征还是LAMA2基因变异特点均需系统分析总结。本研究报道1例CMD1A患儿的临床及遗传学特点，并对国内外报道的经基因分析确诊CMD1A患儿的临床资料进行回顾性分析，旨在加深对CMD1A的临床、实验室、影像学及遗传学特征的科学认识，为本病早期诊断和管理提供依据。
1 资料与方法 1.1 病例介绍患儿，男，19月龄，因发现运动发育落后1年余就诊。患儿出生后运动发育落后，3.7月龄时因不能抬头于某医院查血生化指标示CK、CK-MB、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）均升高（表 1），疑诊CMD，行脊髓性肌萎缩症（SMA）SMN1、SMN2基因检测未发现变异，未予特殊治疗。6月龄时不能坐，9月龄时不能独站，于另一医院查血生化指标，发现CK、CK-MB、ALT、AST仍高（表 1）。1岁时仍不能独立行走，为明确病因来我院就诊。自起病以来，患儿精神反应可，食欲正常，大小便无特殊。
| 表 1 患儿历次实验室检查结果 |
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患儿系第3胎第3产，胎龄39周，自然分娩出生，否认出生窒息史。出生体重3 400 g，身长50 cm。其父母体健，非近亲婚配，否认遗传病家族史。两位哥哥现分别为12岁和4岁，生长发育和智力正常。
体格检查：体重9.0 kg，身高81 cm，头围47.5 cm，前囟0.5 cm×0.5 cm。神志清楚，反应可，全身浅表淋巴结未及肿大。头颅五官无畸形，乳牙8颗，咬合及眼球活动正常。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及。双下肢肌张力低，双侧膝腱反射和跟腱反射弱，克氏、布氏和巴氏征均阴性。
辅助检查：血生化检查结果示血清CK、CK-MB、ALT、AST、乳酸脱氢酶（LDH）和α-羟基丁酸脱氢酶（HBDH）水平明显升高（表 1）。
1.2 遗传学分析采集患儿外周血2 mL（EDTA抗凝），用试剂盒（杭州新景生物试剂开发有限公司）提取基因组DNA，建立与神经肌肉病相关基因的基因组文库（包含233个基因）。用液相捕获试剂盒（北京迈基诺基因科技有限公司）捕获目标基因，采用新一代测序仪Illumina HiSeq2000（美国Illumina公司）进行高通量测序。根据二代测序结果，提取患儿及其父母、两个兄长的外周血DNA，对发现的LAMA2基因可能致病性变异进行Sanger测序验证。具体流程和技术细节参照文献[14-16]。患儿无义变异和移码变异PCR扩增所需引物对序列分别为：正向5'-AGGGTATTTCCTGCCCTACAAC-3'，反向5'-GTATCACCCATTCTTGGCTGC-3'；正向5'-CCGAGGAGACTTCGACCTAAA-3'，反向5'-TGG-GCCCATGTGACCTAATA-3'。
1.3 蛋白结构预测使用SWISS-MODEL蛋白质建模服务器（https://swissmodel.expasy.org/）构建野生型与变异后的层黏连蛋白α2蛋白分子，并通过SWISS-Pdb Viewer 4.1.0（http://www.expasy.org/spdbv/）进行比对，根据两者构象差异，判断LAMA2基因变异对层黏连蛋白α2的影响，从而推断新变异的致病性。
1.4 文献复习以“先天性肌营养不良1A型”、“LAMA2基因”及“层黏连蛋白α2”为关键词，在中国知网、万方数据库、中国科技期刊数据库（维普）检索2010年1月至2019年5月于国内发表的基因确诊病例报道；以“congenital muscular dystrophy type 1 A（CMD1A）”“LAMA2 gene”“merosin”为关键词，在PubMed等外文数据库中检索2010年1月至2019年5月于国外发表的文献，筛选出具有完整临床资料并经基因诊断为LAMA2基因变异所致CMD1A的病例。系统总结分析所有检索到的病例的临床和遗传学特征。
本研究经暨南大学附属第一医院医学伦理委员会批准（批件号：KY-2019-048），并由患儿父母签署知情同意书。
2 结果 2.1 遗传学分析结果二代测序结果显示，本例患儿LAMA2基因检出无义变异c.7147C > T(p.Ala2383Ter)和移码变异c.8551_8552insAA(p.Ile2852ArgfsTer2)。Sanger测序证实，患儿为以上LAMA2基因变异的复合杂合子，前者来自其母亲，而后者来自其父亲（图 1）。无义变异c.7147C > T(p.Ala2383Ter)已于2000年被报道[17]。经检索中国知网、万方数据库、中国科技期刊数据库（维普）和PubMed等文献数据库，以及人类基因突变数据库（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）和千人基因组计划人群数据库（https://www.internationalgenome.org/），均未发现与c.8551_8552insAA(p.Ile2852ArgfsTer2)相关的报道，该变异为新变异。
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图 1 患儿及其家庭成员LAMA2基因Sanger测序结果 患儿为c.8551_8552insAA(p.Ile2852ArgfsTer2)和c.7147C > T(p.Ala2383Ter)的复合杂合子，前1个变异来自父亲，后1个变异来自母亲，两兄长均无变异。箭头所示为变异位点。 |
利用SWISS-MODEL构建野生型与LAMA2基因新变异c.8551_8552insAA(p.Ile2852ArgfsTer2)相应的层黏连蛋白α2分子结构飘带图，并通过SWISS-Pdb Viewer 4.1.0对比发现该变异使层黏连蛋白α2第2852位氨基酸由异亮氨酸变为精氨酸，并在第2853位氨基酸提前终止翻译，使变异后的蛋白质的肽链被截断，丢失蛋白结构域G的大部分氨基酸残基，使层黏连蛋白α2不能与肌膜蛋白结合，从而影响该蛋白的功能，见图 2。
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图 2 野生型和变异后的层黏连蛋白α2三维结构模型 A：野生型层黏连蛋白α2结构模型；B：c.8551_8552insAA（p.Ile2852ArgfsTer2）变异后的蛋白结构模型。第2852位氨基酸由异亮氨酸变成精氨酸且第2853位氨基酸变为终止信号后，层黏连蛋白α2空间结构发生改变。图B中箭头所示为蛋白质空间结构改变起始位置，与野生型（图A）相比，变异型（图B）肽链明显截短。 |
根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）标准和指南[18]，本例患儿检测出的移码变异属于功能缺失型变异，具有极强的致病性（PVS1）；在各大数据库中均未检索到该变异，符合中等致病性证据2（PM2）；该患儿为复合杂合变异，另一变异为致病性无义变异，可作为中等致病性证据3（PM3）；此外，多种生物信息学工具预测均提示该变异具有致病性（PP3）。该患儿移码变异同时具有PVS1+PM2+PM3+PP3证据，可确定c.8551_8552insAA(p.Ile2852ArgfsTer2)为致病性LAMA2变异。
2.2 治疗与结局本例研究对象因其临床表现、血清酶学特点曾于外院疑诊为CMD；19月龄时，为明确病因就诊于我院。经高通量测序及一代测序验证，最终确诊为LAMA2基因变异引起的CMD1A。确诊后未予特殊治疗，现门诊随访中，运动发育落后未见明显改善，远期预后需继续观察。
2.3 文献复习结果经检索国内外文献，发现临床资料完整且最终通过遗传学分析确诊的CMD1A患儿共46例，其中男26例，女20例；国内报道23例[8-13, 19-21]，国外23例[22-27]。患儿多为生后6个月内起病（43/46，93%），主要表现为抬头、独坐、站立、走路等运动发育里程碑落后；43例患儿行血清CK检测，发现所有患儿CK水平呈数倍甚至数十倍的升高（491~6 304 U/L，参考值范围40~175 U/L），但ALT和LDH具体未描述；32例患儿行头颅MRI检查，均发现脑白质异常信号，主要累及侧脑室前后角，多为弥漫性病变；报道中均未提及癫痫史，42例患儿行智力检测，均基本正常；23例患儿行肌肉穿刺活检提示肌营养不良改变，肌肉组织染色后可见肌纤维大小不等，免疫组化染色结果显示层黏连蛋白α2阴性。本研究纳入的46例患儿中，仅14例患儿的临床资料中明确提及其预后情况。这14例患儿的运动发育落后和实验室异常在随访过程中均无明显改善，其中1例患儿于10岁时死于重症肺炎导致的呼吸衰竭，提示本病远期预后不良。
46例患儿中有13例为LAMA2基因纯合变异，其余33例为复合杂合变异。这些患儿共检出LAMA2基因变异65种（图 3）。其中无义变异、移码变异、外显子缺失和剪接位点变异分别占31%（20/65）、22%（14/65）、20%（13/65）和17%（11/65），而错义变异仅占8%（5/65），另外缺失变异及外显子重复各占2%（1/65）。这些变异类型中，无义变异、移码变异、外显子缺失及经典剪接位点变异均属于零效（null）变异，占全部变异类型的89%。
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图 3 文献报道的LAMA2基因变异和变异类型 其中黑框为外显子，白框为内含子，黑框上的白色数字为对应的外显子排序，其中外显子44和53长度较短，分别为6 bp和12 bp，编号未在图中标记。※剪接位点变异；#移码变异；★无义变异；☆错义变异；◊外显子缺失；▲外显子重复；□缺失变异。 |
该患儿出生后即出现运动发育迟缓，双下肢肌张力低，双侧膝腱反射和跟腱反射弱，且多次生化检查结果提示肌酶明显升高，符合遗传性肌病的临床表现。通过高通量测序及Sanger测序验证，证实患儿为LAMA2基因变异c.7147C > T(p.Ala2383Ter)和c.8551_8552insAA(p.Ile2852ArgfsTer2)的复合杂合子，后者为未见文献报道的移码变异，且根据ACMG指南确认为致病变异，故CMD1A诊断明确。
根据2015版ACMG指南[18]，无义变异、移码变异、外显子缺失和剪接位点变异严重影响编码蛋白质功能，属于公认的零效变异。文献回顾发现46名CMDA1患儿存在LAMA2基因变异65种，具有明显的异质性。这65种LAMA2基因变异中，零效变异所占比例为89%，仅有5个错义变异、1个缺失变异及1个外显子重复不属于零效变异类型。由于LAMA2基因零效变异引起层黏连蛋白功能完全缺失，此类CMDA1临床表现严重而容易被发现和诊断，而非零效变异可能保留部分层黏连蛋白功能，致使患者临床表现相对较轻而不容易被发现和确诊，这可能是造成CMD1A患者LAMA2变异以零效变异为主的原因。
CMD1A患儿主要表现为婴儿早期或出生后即出现运动发育落后，血清CK显著升高，这可用本病主要累及骨骼肌来解释，因为CK作为主要存在于骨骼肌中的肌肉特异性酶，是检测肌肉相关性疾病的重要指标[28]。本病患儿颅脑MRI检查存在脑白质弥漫性异常信号，但智力基本正常，无明显的认知功能障碍及癫痫发作病史。此特点可能与层黏连蛋白α2蛋白缺失导致的少突胶质细胞形成髓鞘障碍有关[29]，也可能是层黏连蛋白α2缺陷使得血脑屏障功能障碍，从而脑白质内水分分布异常所致[30]。因此，对于存在运动发育落后、CK值显著升高的患儿，若颅脑MRI提示脑白质受损但智力和认知功能无异常，同时无癫痫发作，则高度提示CMD1A诊断[31]。本例患儿除CK升高外，ALT、AST及LDH亦有升高，但该患儿并无肝炎或肝功能损害等临床表现。这可能与ALT、AST和LDH除存在于肝脏外，也存在于骨骼肌等组织有关[32-33]。因此，对于除CK值外，ALT、AST及LDH也明显而持续升高的患者，需要高度警惕遗传性肌病，应及时行遗传学分析等相关检查确诊。
CMD1A需与脊髓性肌萎缩和假性肥大性肌营养不良等神经肌肉病相鉴别。SMA是异质性神经遗传病，以脊髓前角的α运动神经元退化变性为共同特征，表现为进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、瘫痪和萎缩[34]。假性肥大性肌营养不良（DMD）作为一种遗传性骨骼肌疾病，表现为进行性无力和肌肉萎缩最终完全丧失运动功能[35]。SMA的血清CK一般正常，且受累肌群腱反射减弱或消失，而DMD和CMD1A的血清CK均显著升高；SMA和CMD1A多在生后早期发病，但DMD在婴儿期罕见；遗传学分析可为三者鉴别提供可靠依据。
目前CMD1A缺乏特异而有效的治疗方案，治疗以对症支持措施为主，如长期随访、加强关节功能锻炼、外科矫形手术矫正脊柱侧凸和给予呼吸支持等来改善症状，延缓病情发展[1]。由于CMD1A会导致周围神经损害及肌肉病理结构改变[22]，治疗上可从缓解神经功能障碍及改善肌肉病理结构着手。目前BAX基因调控、强力霉素治疗、层黏连蛋白111的应用及细胞移植等方法均在动物实验中观察到效果[36-37]，这为本病的治疗提供了研究方向。根据遗传学分析结果，在受累家庭中开展遗传咨询并对高风险胎儿进行产前诊断，是避免本病患儿出生的有效手段。
总之，本研究确诊了1例CMD1A患儿，发现LAMA2基因新变异c.8551_8552insAA(p.Ileu2852ArgfsTer2)，并进一步系统总结了本病患儿的临床、实验室、影像学和遗传学特征。研究发现对于深入认识CMD1A的临床和实验室特征，提高本病患者的早期诊断和临床管理水平具有一定的参考价值。
| [1] |
葛琳, 熊晖. Merosin蛋白缺陷型先天性肌营养不良研究进展[J]. 中华儿科杂志, 2018, 56(3): 234-236. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2018.03.019 (  0) |
| [2] |
Bönnemann CG, Wang CH, Quijano-Roy S, et al. Diagnostic approach to the congenital muscular dystrophies[J]. Neuromuscul Disord, 2014, 24(4): 289-311. DOI:10.1016/j.nmd.2013.12.011 ( 0) |
| [3] |
Falsaperla R, Praticò AD, Ruggieri M, et al. Congenital muscular dystrophy:from muscle to brain[J]. Ital J Pediatr, 2016, 42(1): 78. DOI:10.1186/s13052-016-0289-9 ( 0) |
| [4] |
Zhang X, Vuolteenaho R, Tryggvason K. Structure of the human laminin alpha2-chain gene (LAMA2), which is affected in congenital muscular dystrophy[J]. J Biol Chem, 1996, 271(44): 27664-27669. DOI:10.1074/jbc.271.44.27664 ( 0) |
| [5] |
Campbell KP. Three muscular dystrophies:loss of cytoskeleton-extracellular matrix linkage[J]. Cell, 1995, 80(5): 675-679. DOI:10.1016/0092-8674(95)90344-5 ( 0) |
| [6] |
Muntoni F, Voit T. The congenital muscular dystrophies in 2004:a century of exciting progress[J]. Neuromuscul Disord, 2004, 14(10): 635-649. DOI:10.1016/j.nmd.2004.06.009 ( 0) |
| [7] |
Sparks SE, Quijano-Roy S, Harper A, et al. Congenital muscular dystrophy overview-archived chapter, for historical reference only[EB/OL]. GeneReviews®. (2012-08-23)[2020-01-18]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1291/pdf/Bookshelf_NBK1291.pdf.
( 0) |
| [8] |
王硕, 熊晖, 罗静, 等. 一个先天性肌营养不良1A型家系的临床、分子病理及遗传学研究[J]. 中华医学遗传学杂志, 2010, 27(1): 13-17. ( 0) |
| [9] |
张晓莉, 牛国辉, 杜开先, 等. 先天性肌营养不良1A型颅脑磁共振成像和基因检测诊断分析:附两例报道及文献复习[J]. 中国全科医学, 2014, 17(24): 2847-2850. DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2014.24.016 ( 0) |
| [10] |
杨璐, 王爽, 熊晖, 等. 基因检测诊断LAMA2基因突变所致先天性肌营养不良1例[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(12): 952-953. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.12.019 ( 0) |
| [11] |
范燕彬, 傅晓娜, 葛琳, 等. 先天性肌营养不良的临床表现和产前诊断[J]. 中华围产医学杂志, 2017, 20(9): 669-678. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2017.09.011 ( 0) |
| [12] |
江士远, 向娜. 先天性肌营养不良1A型1例临床与基因分析[J]. 临床儿科杂志, 2017, 35(5): 369-371. DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.012 ( 0) |
| [13] |
朱艳慧, 喻长顺, 王晓春, 等. 层黏连蛋白α2缺失型先天性肌营养不良患儿一例LAMA2基因突变分析[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2013, 7(13): 5871-5874. DOI:10.3969/cma.j.issn.1674-0785.2013.13.100 ( 0) |
| [14] |
程映, 梁红, 蔡娜莉, 等. 微绒毛包涵体病一家系临床特点和MYO5B基因突变分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2017, 19(9): 968-974. ( 0) |
| [15] |
邓梅, 林伟霞, 郭丽, 等. 线粒体DNA耗竭综合征1例临床特点和DGUOK基因突变分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2016, 18(6): 545-550. ( 0) |
| [16] |
黄大桂, 刘佳佳, 郭丽, 等. 关节挛缩、肾功能不全和胆汁淤积综合征一家系临床特点及VPS33B基因突变分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2017, 19(10): 1077-1082. DOI:10.7499/j.issn.1008-8830.2017.10.009 ( 0) |
| [17] |
Pegoraro E, Fanin M, Trevisan CP, et al. A novel laminin alpha2 isoform in severe laminin alpha2 deficient congenital muscular dystrophy[J]. Neurology, 2000, 55(8): 1128-1134. DOI:10.1212/WNL.55.8.1128 ( 0) |
| [18] |
Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants:a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[J]. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424. DOI:10.1038/gim.2015.30 ( 0) |
| [19] |
He Z, Luo X, Liang L, et al. Merosin-deficient congenital muscular dystrophy type 1A:a case report[J]. Exp Ther Med, 2013, 6(5): 1233-1236. DOI:10.3892/etm.2013.1271 ( 0) |
| [20] |
Ge L, Liu A, Gao K, et al. Deletion of exon 4 in LAMA2 is the most frequent mutation in Chinese patients with laminin α2-related muscular dystrophy[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 14989. DOI:10.1038/s41598-018-33098-3 ( 0) |
| [21] |
梁晓平, 王爽, 张巍, 等. LAMA2基因突变致先天性肌营养不良的周围神经损害研究[J]. 中华儿科杂志, 2017, 55(2): 95-99. ( 0) |
| [22] |
Hashemi-Gorji F, Yassaee VR, Dashti P, et al. Novel LAMA2 gene mutations associated with merosin-deficient congenital muscular dystrophy[J]. Iran Biomed J, 2018, 22(6): 408-414. DOI:10.29252/.22.6.408 ( 0) |
| [23] |
Incecik F, Herguner OM, Ceylaner S, et al. Merosin-negative congenital muscular dystrophy:report of five cases[J]. J Pediatr Neurosci, 2015, 10(4): 346-349. DOI:10.4103/1817-1745.174432 ( 0) |
| [24] |
Dimova I, Kremensky I. LAMA2 congenital muscle dystrophy:a novel pathogenic mutation in bulgarian patient[J]. Case Rep Genet, 2018, 2018: 3028145. ( 0) |
| [25] |
Di Blasi C, Bellafiore E, Salih MA, et al. Variable disease severity in Saudi Arabian and Sudanese families with c.3924+2T > C mutation of LAMA2[J]. BMC Res Notes, 2011, 4: 534. DOI:10.1186/1756-0500-4-534 ( 0) |
| [26] |
Andrade RC, Nevado J, de Faria Domingues de Lima MA, et al. Segmental uniparental isodisomy of chromosome 6 causing transient diabetes mellitus and merosin-deficient congenital muscular dystrophy[J]. Am J Med Genet A, 2014, 164A(11): 2908-2913. ( 0) |
| [27] |
Beytía Mde L, Dekomien G, Hoffjan S, et al. High creatine kinase levels and white matter changes:clinical and genetic spectrum of congenital muscular dystrophies with laminin alpha-2 deficiency[J]. Mol Cell Probes, 2014, 28(4): 118-122. DOI:10.1016/j.mcp.2013.11.002 ( 0) |
| [28] |
Brancaccio P, Lippi G, Maffulli N. Biochemical markers of muscular damage[J]. Clin Chem Lab Med, 2010, 48(6): 757-767. ( 0) |
| [29] |
Jones KJ, Morgan G, Johnston H, et al. The expanding phenotype of laminin alpha2 chain (merosin) abnormalities:case series and review[J]. J Med Genet, 2001, 38(10): 649-657. DOI:10.1136/jmg.38.10.649 ( 0) |
| [30] |
Taratuto AL, Lubieniecki F, Díaz D, et al. Merosin-deficient congenital muscular dystrophy associated with abnormal cerebral cortical gyration:an autopsy study[J]. Neuromuscul Disord, 1999, 9(2): 86-94. DOI:10.1016/S0960-8966(98)00112-6 ( 0) |
| [31] |
Farina L, Morandi L, Milanesi I, et al. Congenital muscular dystrophy with merosin deficiency:MRI findings in five patients[J]. Neuroradiology, 1998, 40(12): 807-811. DOI:10.1007/s002340050689 ( 0) |
| [32] |
Korones DN, Brown MR, Palis J. "Liver function tests" are not always tests of liver function[J]. Am J Hematol, 2001, 66(1): 46-48. DOI:10.1002/1096-8652(200101)66:1<46::AID-AJH1007>3.0.CO;2-O ( 0) |
| [33] |
常杏芝, 袁云, 秦炯. 以转氨酶升高为主要临床表现的隐匿性肌肉病分析[J]. 中国医刊, 2006, 41(4): 42-44. DOI:10.3969/j.issn.1008-1070.2006.04.016 ( 0) |
| [34] |
Farrar MA, Kiernan MC. The genetics of spinal muscular atrophy:progress and challenges[J]. Neurotherapeutics, 2015, 12(2): 290-302. DOI:10.1007/s13311-014-0314-x ( 0) |
| [35] |
Suthar R, Sankhyan N. Duchenne muscular dystrophy:a practice update[J]. Indian J Pediatr, 2018, 85(4): 276-281. DOI:10.1007/s12098-017-2397-y ( 0) |
| [36] |
Rooney JE, Knapp JR, Hodges BL, et al. Laminin-111 protein therapy reduces muscle pathology and improves viability of a mouse model of merosin-deficient congenital muscular dystrophy[J]. Am J Pathol, 2012, 180(4): 1593-1602. DOI:10.1016/j.ajpath.2011.12.019 ( 0) |
| [37] |
Gawlik KI, Durbeej M. Skeletal muscle laminin and MDC1A:pathogenesis and treatment strategies[J]. Skelet Muscle, 2011, 1(1): 9. DOI:10.1186/2044-5040-1-9 ( 0) |