2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）引起的以呼吸系统症状为主要表现的疾病^[1]。SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒，为β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或者椭圆形，常为多形性，直径60~140 nm。该病毒对紫外线和热敏感，56℃30 min、乙醚、75%的乙醇、含铝消毒剂、过氧乙酸、氯仿的脂溶剂均可有效灭活病毒，但氯己定不可有效灭活该病毒^[2]。截至2020年10月4日，全球范围内的COVID-19大流行已导致约3 480万人患病和超过100万人死亡^[3]。血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）是SARS-CoV-2感染人体的结合位点之一，可与病毒尖峰蛋白结合，使得跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane serine proteinase 2, TMPRSS2）启动S蛋白触发感染^[4]，引起白细胞介素-1（IL-1）、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）等多种炎性因子的产生。与成人相比，儿童ACE2及TMPRSS2的表达水平较低^[5]，推测儿童症状较成人轻，发病人数较成人少均与此有关。该综述对SARS-CoV-2感染过程中ACE2的作用研究进展进行总结，有助于了解SARS-CoV-2的致病机制，为更好地开发药物及疫苗，防治儿童COVID-19提供参考。

1 儿童COVID-19的临床特点

疫情初期，COVID-19相关病例报道主要以中老年病人为主，儿童病例较少。截至2020年2月11日，中国报告的72 314例SARS-CoV-2感染病例中，19岁以下人群占2%^[6]。随着疫情的发展，儿童发病人数逐渐增加，病毒感染波及早产儿、婴幼儿^[7-9]，各个年龄段均易感，无明显性别差异^[10-11]。儿童患者多因与感染者或无症状感染者密切接触而患病^[12]。感染后最常见症状为发热、咳嗽、流涕等上呼吸道感染症状^[13-14]，也存在部分无症状感染者。胸部CT提示磨玻璃样改变或双肺纹理增粗，咽拭子SARS-CoV-2核酸检测为阳性，与成人相比，症状通常较轻，重型者少见^[14-16]，多在1周后恢复。部分儿童和新生儿症状不典型，可以呕吐、腹泻和其他胃肠道症状为首发表现。儿童无症状感染者占比较高。无症状感染者作为传染源之一，是防控的难点^[17]。因此虽然儿童轻症患者居多，但同样需做到早识别、早隔离、早诊断和早治疗。

有研究证明儿童患病后症状较轻可能与儿童免疫功能尚不成熟、病毒感染诱发的免疫应答水平低下有关，因此并不会造成较为严重的免疫损伤^[17-19]；也有研究认为，儿童可能因为ACE2蛋白的表达不足或发育及功能不成熟，而表现为症状轻微^[20]。

对于婴幼儿来说，有研究指出SARS-CoV-2病毒蛋白（ORF1ab、ORF10和ORF3a）可以使血红蛋白的1-β链分解形成铁卟啉，而且可抑制血红素的正常代谢途径，干扰人体正常血红素合成代谢^[21]。而新生儿胎儿血红蛋白比例高达80%的，其由α链和γ链组成，可以对机体起到一定保护作用，抵御SARS-CoV-2感染。其他病毒的交叉免疫也可能为儿童提供一定的保护作用^[22]。6岁以下的儿童平均每年可能发生8~12次上呼吸道感染，而青少年和成人每年平均仅可能发生2~4次^[23]。儿童不成熟的免疫系统及其有效的T细胞可能会更容易清除SARS-CoV-2病毒^[24]。

2 血管紧张素转换酶2

ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的关键元素^[25-26]，于20年前首次被发现，ACE2和ACE的金属蛋白酶催化结构域有42%的同源性^[26]。ACE2是一种糖蛋白金属蛋白酶，以两种形式存在：膜结合和可溶性^[27-28]。膜结合型是具有胞外结构域的结构跨膜蛋白，它是SARS-CoV-2棘突蛋白的受体；另一种是代表循环ACE2的可溶性形式，可作为N-末端的外结构域被切割及分泌，循环中能够发现其低浓度存在，但可溶性ACE2的生理意义尚不清楚。

ACE2主要由肺、肠、肾、心脏和血管的上皮细胞表达，卵巢、睾丸中也有表达。ACE和ACE2均属于二肽基羧二肽酶的ACE家族，具有调节血压等重要生理功能^[29]。然而，ACE和ACE2的活性位点不同，因此ACE抑制剂并不抑制ACE2的活性^[30]。ACE2的功能是通过将血管紧张素I（Ang I）转化为血管紧张素（Ang1~9），并将血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）降解为Ang 1~7，当Ang 1~9与Mas受体结合时，可拮抗经典肾素-血管紧张素（RAS）系统，从而起到抗炎、减少器官损伤等作用^[29]。

2.1 ACE2与SARS-CoV-2

ACE2是SARS-CoV-2的侵入靶点，其与SARS-CoV-2的病毒尖峰蛋白结合，使得TMPRSS2启动S蛋白触发感染^[4]，当病毒感染细胞后，会引起IL-1、IFN-γ、TNF等多种炎性因子的产生。同时，有研究发现IL-4和IFN-γ能够下调ACE2的表达^[31]。当ACE2表达下调时，就会激活RAS系统，导致心脏、肺、肠道等器官受损。因此人群ACE2表达、功能的差异，药物RAS阻断剂都可能增加ACE2水平，增加某些器官（如肺和心脏）内SARS-CoV-2感染的有效底物，进而增加SARS-CoV-2感染的风险，加重感染后严重性。虽然血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）不直接调节ACE2，但ACEI和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）都可以间接导致ACE2表达增加^[32]，并激活ACE2，维持其与AngⅡ的结合，这可能延缓ACE2与SARS-CoV-2结合。有动物研究表明，接受ACEI/ARB治疗的小鼠中ACE2的表达显著增加^[32-33]。

如前所述，ACE2在人体不同的器官系统均有分布，感染SARS-CoV-2的患儿会出现各种不同系统受损的临床表现，但ACE2与TMPRSS2在不同的器官中表达水平存在一定的差异性。

肺内ACE2主要于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞中表达, 而在细支气管上皮细胞中的表达程度相对较低^[34-35]。有研究显示ACE2在COVID-19患者肺内表达水平较高^[36]，提示肺内RAS的激活可能与SARS-CoV-2感染后呼吸道症状明显，造成肺部损伤有关^[37]。SARS-CoV-2感染后可能下调ACE2，导致AngⅡ的过度积聚，从而诱发急性呼吸窘迫综合征和暴发性心肌炎^[38]。最近的一项研究表明^[39]，COVID-19患者的血清AngⅡ水平显著高于健康人，并与病毒载量呈线性相关，可以推测SARS-CoV-2与ACE2的结合可能会减弱ACE2的剩余活性，使ACE/ACE2失衡，AngⅡ活性升高，导致肺血管收缩和氧化应激致器官损伤，从而增加急性肺损伤（ALI）的风险^[40]。一项基于公共基因表达数据的分析显示：与成人相比，儿童上呼吸道和下呼吸道的ACE2和TMPRSS2表达水平均偏低^[5]，这可能也是儿童患者临床表现症状较轻的原因之一。

另一项基于单细胞水平的Meta分析指出：COVID-19患者合并心脏损伤的发病率为13%，ACE2在心脏中的表达水平高于肺脏，但TMPRSS2表达却显著低于肺组织，这一机制降低了心脏对SARS-CoV-2的易感性^[41]。与成人相比，ACE2在胎儿心脏中表达较低，而TMPRSS2表达无显著差异，因此可推测与成人患者相比，儿童患者心血管症状出现可能性也较低。

而一项SARS-CoV-2导致的消化系统损伤的研究表明^[42]，ACE2不仅在Ⅱ型肺泡细胞、食管上皮细胞和复层上皮细胞中高表达，也会在回肠和结肠吸收性肠上皮细胞中表达。与心血管系统不同之处在于，消化系统中ACE2和TMPRSS2表达水平均较高，这提示消化系统可能具有更高的被SARS-CoV-2感染的风险，与部分COVID-19患儿以消化道症状作为首发症状情况相吻合。

ACE2在肾脏中也有较高水平的表达^[43]。一份基于15个正常肾脏样本的基因测序研究结果表明^[44]，ACE2和TMPRSS2在肾脏的足细胞和近端小管细胞中都有较高水平的表达，提示该细胞有作为SARS-CoV-2宿主细胞的可能。

ACE2基因是Xp22.2连锁基因^[45]，这可能也是COVID-19中观察到的女性保护作用的基础。

2.2 SARS-CoV与SARS-CoV-2

SARS-CoV-2的S蛋白与SARS-CoV的S蛋白在受体结合域上三维结构类似，因此SARS-CoV-2也可以通过病毒颗粒表面S蛋白与肺部上皮细胞表面的ACE2结合介导病毒进入细胞^{[20, 46]}。在SARS-CoV中，ACE2的过度表达可以促进病毒进入机体，并且在对病毒有抵抗力的细胞中进行复制^[47]。在SARS-CoV-2中也发现了类似的发病机制，也被证实其进入宿主细胞同样依赖于ACE2，并且SARS-CoV-2棘突蛋白与ACE2的亲和力可能是SARS-CoV棘突蛋白与ACE2亲和力的10~20倍^[48]，这表明，SARS-CoV-2可以靶向攻击SARS-CoV靶向的同一类细胞，事实上，SARS-CoV在肺组织中主要定位于肺细胞和巨噬细胞^[49]，使患儿出现一系列的呼吸道症状。动物模型显示，SARS-CoV感染后ACE2表达下调，产生与急性肺损伤和心肌收缩力受损相关的炎症反应^[50]。那么如果SARS-CoV-2存在同样的机制，这可能成为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、心肌损伤和暴发性心肌炎发生的基础，同样ARDS在SARS中高度流行，原因也可能是病毒的嗜肺性。

3 展望

重症COVID-19病死率高，预防和改善SARS-CoV-2引起的心脏、肾脏、肝脏等器官受损在治疗过程中极其重要。从侵袭靶点ACE2寻找COVID-19的治疗药物和方法具有一定的潜力。有研究表明，急性呼吸衰竭小鼠应用重组ACE2可以改善小鼠的肺功能相关指标^[51]。也有动物实验证实，表达SARS-CoV S蛋白的减毒牛痘病毒能诱导小鼠产生保护性的中和抗体，起到预防SARS的作用，而表达SARS-CoV-2 S蛋白的副流感病毒也能诱导非洲绿猴产生保护性的中和抗体^[52-53]。这提示S蛋白的抗体可能在SARS-CoV-2的治疗中发挥作用，甚至改善预后。

SARS-CoV-2除了通过病毒表面棘突蛋白与ACE2结合侵袭宿主细胞外，还能通过棘突蛋白与CD147相互作用侵入宿主细胞^[54-55]。而CD147通常高表达于正常肾脏的肾小管上皮细胞的基膜外侧^[56], 因此，SARS-CoV-2还可能通过CD147的介导导致患者肾小管损伤。

目前SARS-CoV-2致病的机制尚未完全明确，尤其是儿童COVID-19病例相对较少，加之儿童群体特殊的生理特点，专门针对儿童COVID-19的药物临床试验并未开展。现行指南均指出^[57]，关于儿童COVID-19治疗，尚无特效抗病毒药物，建议早期使用IFN及洛匹那韦/利托那韦，或可加用利巴韦林，临床实际工作中IFN-α和洛匹那韦/利托那韦较为常用。研究ACE2在COVID-19患儿中的发病机制，对于将来能够开展更多的药物临床试验以证实其在治疗儿童COVID-19中的有效性与安全性，以及疫苗的研发都有十分重要的作用。